7487
Психиатрия и нейронауки. Упоминание запрещенных ПАВ без доказанной эффективности ни к селу ни к городу в комментариях карается перманентным баном.
С 2023 года были одобрены или ожидают одобрения несколько инновационных препаратов. Среди них три новых антидепрессанта, первый мускариновый агонист для лечения шизофрении, первый психоделик, который может быть одобрен для лечения посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), и первый модифицирующий заболевание препарат для лечения болезни Альцгеймера.
Читать далее обзор новых горизонтов в психофармакотерапии 2023-2024 годов
Вы сталкивались со сложностями при взаимодействии со своими пациентами?
Если да, и вы хотите повысить уровень знаний в области современных подходов к диагностике, лечению и психологическому сопровождению, то приходите на бесплатный марафон «Организация психолого-психиатрической помощи».
Вы разберёте такие темы, как:
➖ Современное состояние психиатрических служб: принципы, направления и тенденции.
➖ Повышение комплаенса у пациентов психиатрического профиля.
Обучение проведёт Александр Васильевич Палин, врач-психиатр высшей категории, врач-психотерапевт, сексолог.
Мини-курс подойдёт врачам-психиатрам, психотерапевтам, клиническим психологам, психологам, социальным педагогам, врачам-неврологам.
Кстати, всем зарегистрировавшимся достанется приятный бонус: чек-лист «Шкалы оценки состояния: cтруктурированное психиатрическое интервью».
⏱Двухдневный марафон состоится 29-30 октября, 18:00-19:00 по мск.
Занимайте места в группе по ссылке.
Реклама. АНО ДПО Академия Медицинского Образования. ИНН 7703429438. Erid 2Vtzqw5dBtf
Деменция детского возраста — это прогрессирующее снижение нейрокогнитивных функций, возникающее после периода нормального развития. Ею страдают около 700 000 детей по всему миру. Каждый год 48 000 детей умирают в результате деменции, не доживая до 18 лет.
Поведенческие и психопатологические симптомы проявляются некогнитивными нарушениями: возбуждением, агрессией, нарушением внимания, социализации, трудностями эмоциональной регуляции, нарушениями сна, галлюцинациями, бредом, обсессиями и компульсиями. Сочетание деменции с этими симптомами ухудшает течение заболевания и усложняет уход за детьми. Непредсказуемость настроения и поведения приводит к стрессу у родственников пациентов, заставляет их постоянно быть бдительными и проводить большую часть времени дома.
Читать далее про поведенческие и психопатологические симптомы детской деменции.
Новое исследование, проведённое Chen M. et al, показало, что утренний режим дня (образ жизни «жаворонка») связан со снижением риска психических расстройств, таких как расстройства настроения, тревожные расстройства, самоповреждение, расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, и шизофрения. Такой вывод был сделан на основе анализа данных крупномасштабного генетического исследования.
Ранее исследования полигеномного поиска ассоциаций (GWAS) выявили 351 генетический вариант, связанный с предпочтением утреннего режима дня. Чтобы понять связь между этими генетическими вариантами и психическими расстройствами, исследователи провели исследование с использованием менделевской рандомизации, проанализировав данные о 403 195 участниках (информация взята из базы данных биобанка FinnGen).
Читать далее про то, что риск психических расстройств у “сов” выше, чем у “жаворонков”.
Люди с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) страдают от разнообразных симптомов, которые варьируются от нарушений сна, ослабления когнитивных функций и ухудшения настроения до полномасштабных приступов паники, вызванных напоминаниями о травме. Снижение частоты и интенсивности этих эпизодов является основной целью врачей, которые лечат пациентов с ПТСР.
Для достижения этой цели необходимо научить мозг активно подавлять эмоциональную реакцию на определенные сигналы окружающей среды. Чаще всего это делается с помощью так называемой “экспозиционной терапии”, в ходе которой пациенту намеренно предъявляются сенсорные стимулы, которые напоминают ему о травматическом событии. Постоянно сталкиваясь с этими сигналами в безопасной, контролируемой обстановке, пациент учится тому, что они не всегда сигнализируют об опасности. Как результат, эмоциональные реакции, которые когда-то вызывали напоминания о травме, со временем ослабевают. Однако, несмотря на широкое применение в клинике, эффект от экспозиционной терапии часто не сохраняется надолго.
В журнале Neuropsychopharmacology представлена работа Bayer et al., предлагающая новое понимание нейронных процессов, которые могут способствовать долгосрочному успеху в подавлении реакций страха.
В недавно опубликованном исследовании, проведенном группой ученых под руководством доктора Anna R. Van Meter, была изучена долгосрочная динамика симптомов расстройства дефицита внимания и гиперактивности (РДВГ), начавшегося в детстве. Исследование описывает течение симптомов РДВГ и связанные с ними клинические характеристики у подростков с детским началом РДВГ. Результаты исследования опубликованы в журнале European Child & Adolescent Psychiatry.
Читать далее о долгосрочной динамике симптомов РДВГ, начавшегося в детстве, и важности постоянного мониторинга для понимания течения и исхода заболевания.
В исследовании, проведенном Federico Cavanna et al. и опубликованном в Translational Psychiatry, ученые исследовали краткосрочные эффекты 0,5 г сушеных псилоцибиновых грибов* на субъективное восприятие, поведение, креативность (дивергентное и конвергентное мышление), познание и мозговую активность. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 34 человека, ранее не имевшие опыта употребления грибов вида Psilocybe cubensis в субперцептивных (микроскопических) дозах.
Микродозирование псилоцибиновых грибов не улучшило когнитивные функции, креативность, физическую активность или психическое благополучие среди прошедших исследование. Более того, наблюдались признаки ухудшения некоторых когнитивных способностей. Единственным значимым эффектом было снижение мощности тета-ритма на ЭЭГ, что указывает на нейрофизиологическое воздействие псилоцибина, хотя и не дающее значительных поведенческих преимуществ. Ученые предполагают, что по крайней мере некоторые положительные эффекты, которые люди замечают при микродозировании псилоцибиновых грибов, могут быть связаны с эффектом плацебо – то есть с верой в то, что препарат работает.
Читать далее плацебо-контролируемое исследование микродозинга псилоцибина.
Ангедония характеризуется снижением или полной потерей способности не только испытывать положительные эмоции и интерес, но и предвосхищать потенциальное вознаграждение. Сегодня известно, что в развитие ангедонии вовлечены структуры головного мозга, которые участвуют в системе вознаграждения. Но, несмотря на достижения науки в области биохимии и нейровизуализации, генетическая архитектура ангедонии не изучена в полной мере. Также остаётся открытым вопрос: есть ли взаимное генетическое перекрытие между ангедонией и другими психическими расстройствами и соматическими заболеваниями? В поисках ответа ученые из России и Латвии при поддержке Российского научного фонда провели первый в российской популяции полногеномный поиск ассоциаций ангедонии и изучили её генетическое перекрытие с другими заболеваниями. Результаты исследования опубликованы в журнале Consortium Psychiatricum.
Читать далее про генетические ассоциации ангедонии.
Суициды ежегодно уносят жизни сотен тысяч человек, в том числе молодых мужчин и женщин. Поиск генетических маркеров суицидального поведения важен для понимания механизмов суицидального поведения, что в перспективе может быть использовано в целях превенции. В последние годы по всему миру проводятся исследования, в которых в качестве инструмента используется стратегия полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) различных суицидальных фенотипов с однонуклеотидными полиморфизмами. Эти исследования нуждаются в обобщении и систематизации, поскольку выявляемые различными коллективами наборы маркеров часто не совпадают. Кроме того, многие выявляемые полиморфизмы указывают на гены, роль которых в психобиологии суицидального поведения трудно объяснить.
Ученые СПбГУ и НМИЦ психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева В.А. Розанов и Г.Э. Мазо провели обзор по данной теме с целью систематизировать находки GWAS по суицидальным фенотипам, описать выявленные маркеры, проанализировать их функции в организме и найти возможные подтверждения гипотезы о том, что многие обнаруженные генетические вариации могут отражать роль клеточных механизмов, которые лежат в основе такого явления как стресс-уязвимость. Обзор выполнен при поддержке гранта Российского научного фонда и опубликован в журнале Consortium Psychiatricum.
Читать далее про генетика суицидального поведения.
Субъективная оценка навязчивых мыслей в значительной степени предсказывает тяжесть ОКР и является важным аспектом когнитивных моделей заболевания. Однако существует ограниченное понимание конкретных триггеров или связанных с контекстом факторов, которые способствуют развитию обсессий. У здоровых людей навязчивые мысли обычно связаны с конкретными внешними или внутренними триггерами. В отличие от них, у людей с ОКР обсессии могут возникать как из-за внешних и внутренних триггеров, так и полностью беспричинно. Например, мысль о причинении вреда ребенку может быть вызвана присутствием предмета, который может быть использован для причинения вреда, или появиться спонтанно для самого человека без связи с каким-либо контекстом.
Lee et al. предложили различать два типа навязчивых мыслей, каждый из которых имеет свои особенности. Аутогенные навязчивости возникают спонтанно и включают в себя сексуальные, агрессивные и аморальные мысли или импульсы. В отличие от них, реактивные навязчивости вызываются конкретными стимулами в определенном контексте и включают мысли о загрязнении, ошибках, краже или несчастном случае. Навязчивые мысли при ОКР чаще косвенно, а не напрямую связаны с контекстом, что является характерной особенностью данного расстройства.
Читать далее про взаимосвязь между контекстом и навязчивыми идеями при ОКР.
Исследование, опубликованное в Science Advances, доказывает, что спинномозговая жидкость (ликвор) не содержится исключительно в головном и спинном мозге – она может перемещаться по всей нервной системе. Ликвор непрерывно двигается из центральной нервной системы (ЦНС) к дистальным концам периферических нервов, тем самым обеспечивая доставку питательных веществ и удаление отходов.
Авторы исследования вводили лабораторным мышам в боковые желудочки головного мозга окрашенные частицы золота размером около 2 нанометров. Частицы сначала рассеивались по головному и спинному мозгу, а затем в течение четырех-шести часов распространялись по периферическим нервам, таким как тройничный и седалищный нерв. Частицы содержались в эндоневрии – заполненной жидкостью оболочке из соединительной ткани, которая окружает нервные пучки.
Читать далее про то, как спинномозговая жидкость может перемещаться в периферические нервы.
Предположительно, бета-адреноблокаторы могут активировать цикл положительной обратной связи, который помогает уменьшить беспокойство. Ослабление соматических симптомов способствует уменьшению тревожности, связанной с этими соматическими симптомами. Тем не менее бета-адреноблокаторы либо вообще не упоминаются, либо не рекомендуются в клинических рекомендациях. Частично это объясняется слабостью доказательств пользы этих препаратов при лечении тревожности.
Систематический обзор (10 исследований) и метаанализ (5 исследований), проведённый Archer C. et al., не выявил доказательств эффективности бета-блокаторов при лечении тревожных расстройств. Бета-блокаторы действуют не лучше плацебо и не лучше бензодиазепинов у пациентов с социофобией или паническим расстройством с агорафобией или без нее (значение p для всех метаанализов ≥0,54).
Читать далее про эффективность бета-блокаторов при тревожных расстройствах.
Помимо лингвистической и психометрической достоверности, качество перевода шкалы оценки психического здоровья зависит от фактора культуры. Культурные различия необходимо учитывать не только в тех случаях, когда в нескольких странах говорят на разных языках, но и в тех случаях, когда один и тот же язык используется в нескольких странах или в разных регионах одной страны.
Читать далее про проблемы культурных различий при переводе шкал для оценки психического здоровья.
Новости лечения психических расстройств за #сентябрь 2024:
➖ Эффективность и переносимость низких доз празозина в терапии депрессии у пациентов с историей травмы
➖ Лечение вальпроатом у отца и риск нарушений нервного развития у детей
➖ Эффективность и безопасность терапии острой мании у детей и подростков
➖ Эффективность и безопасность терапии острой мании у взрослых
➖ Cobenfy – препарат с новым механизмом действия для лечения шизофрении
Читать далее другие новости лечения психических расстройств.
В журнале Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry был опубликован метаанализ, посвящённый изменениям тех или иных областей головного мозга у детей и подростков с биполярным расстройством (БР) и расстройством дефицита внимания и гиперактивности (РДВГ). Его авторы, Yajing Long et al. изучили исследования, проводившие анализ МРТ на основе вокселей, в которых сравнивались изменения серого вещества головного мозга при БР и РДВГ с группой контроля.
Читать далее про общую нейробиологию биполярного расстройства и расстройства дефицита внимания и гиперактивности у детей.
В новом октябрьском выпуске Альманаха психиатрии и нейронаук мы обсудим, почему расчет средних значений сильно тормозит развитие нейронауки. Далее мы проанализируем опубликованное в Archives of Women's Mental Health исследование на основе шведского регистра и ответим на вопрос: «Действительно ли роды — это риск возникновения униполярной депрессии?».
В третьем материале Альманаха будет представлена работа философа Лизы Бортолотти, опубликованная в журнале Transcultural Psychiatry, в которой она рассматривает вопрос о том, можно ли считать приверженность теориям заговора проявлением психического расстройства.
Читать далее Альманах психиатрии и нейрона только на Boosty.
Ваша материальная поддержка помогает нам развиваться. В благодарность мы готовим интересные материалы и продолжаем поддерживать работу всего ПиН.
Новый систематический обзор и метаанализ факторов, связанных с депрессией у женщин в постменопаузе, показал, что распространенность постменопаузальной депрессии составляет 28%. Было подтверждено влияние десяти факторов, включая семейное положение, физическую активность, психические и хронические заболевания в анамнезе. Исследование выявило, что раннее использование заместительной гормональной терапии может увеличить риск постменопаузальной депрессии, что противоречит ранее полученным данным о пользе такой терапии. Результаты, опубликованные Jiaxin Li и соавторами в BMC Psychiatry, демонстрируют необходимость улучшения скрининга постменопаузальной депрессии в группах риска и оптимизации стратегий лечения и профилактики.
Читать далее про факторы риска постменопаузальной депрессии и новый взгляд на заместительную терапию.
Мы всегда верили в важность просвещения и поддержки тех, кто сталкивается с биполярным расстройством.
Каждый год мы собирались на Школу биполярного расстройства 30 марта, чтобы делиться знаниями. Но теперь мы идем дальше!
Мы рады объявить о запуске нового онлайн-проекта, посвящённого биполярному расстройству. В нашем канале в Telegram будут публиковаться полезные материалы, советы и важная информация как для пациентов, так и для их близких. Вместе мы сможем лучше понять и принять это расстройство, и оказать поддержку тем, кто в этом нуждается.
Новый обзор литературы, подготовленный Britch S.C. и Walsh S.L. и опубликованный в журнале Psychopharmacology, охватывает полезность налоксона, а также новые разработки и достижения, которые могут стать основой других вариантов терапии передозировки опиоидами (в частности, фентанилом и его аналогами – далее в тексте обозначаются как F/FA). Авторы подчеркивают, что современные исследования имеют неоднозначные результаты, а основная проблема, которую нужно решить – быстрое развитие клинических проявлений и сложность определения других сопутствующих передозировке веществ и препаратов. Альтернативные варианты терапии, среди которых отмечены налмефен, стимуляторы дыхания, бупренорфин, все еще не являются ключом к решению проблемы сочетанной передозировки, и только разработки в области носимых устройств для доставки налоксона могут обеспечить своевременное лечение.
Читать далее про современные подходы к терапии передозировки опиоидами.
При обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР) угнетающие навязчивые мысли о сексуальном влечении к детям или сексуальном насилии над ними являются наиболее мучительными для пациентов и наиболее неправильно диагностируемыми среди медицинских специалистов. Дифференциальный диагноз такого варианта ОКР следует проводить в первую очередь с педофилией. В статье Ferreira C. et al представлен клинический случай, подчеркивающий роль стигмы в диагностике и лечении ОКР с навязчивыми мыслями педофильного характера.
Читать далее клинический случай и обсуждение только на Boosty.
Ваша материальная поддержка помогает нам развиваться. В благодарность мы готовим интересные материалы и продолжаем поддерживать работу всего ПиН.
Важным и часто игнорируемым биологическим аспектом подростковой депрессии является пол. Риск развития депрессии у девочек в три раза выше, чем у мальчиков. Разница между полами может быть объяснена влиянием гормонов на воспаление: прогестерон и тестостерон оказывают противовоспалительное действие, а эстроген – провоспалительное и противовоспалительное. В исследовании, опубликованном в Journal of Affective Disorders в декабре 2023 г., был поставлен вопрос, связано ли периферическое воспаление с половыми различиями в риске депрессии у подростков.
Читать далее про нейровоспаление при подростковой депрессии.
В одном из выпусков журнала Translational Psychiatry было опубликовано исследование Jessica H. Hall et al., посвящённое изучению раздражительности у детей с нарушениями развития, связанными с изменениями числа копий генов (CNV). Исследователи обнаружили, что такие дети в четыре раза чаще проявляют раздражительность, достигающую диагностического уровня. Также была выявлена зависимость от пола: мальчики с CNV проявляли больше раздражительности, чем девочки. При этом уровень образования матери, её этническая принадлежность, доход семьи и коэффициент интеллекта респондентов не оказывали влияния на показатель раздражительности у детей с CNV.
Читать далее про генетику раздражительности у детей.
Микроглия – это макрофаги, обитающие в головном мозге, которые способствуют развитию, созреванию и сохранению центральной нервной системы. Роль микроглии постепенно проясняется в новейших исследованиях, которые показывают, что работа нейронов сильно зависит от неё. При этом известно, что мыши без генов, необходимых для функционирования микроглии, растут и развиваются нормально.
Этой проблеме посвящено исследование, опубликованное в журнале Neuron. Авторы исследования показали, что, хотя мыши могут нормально развиваться без микроглии, в пожилом возрасте состояние их мозга резко ухудшается. Ухудшение можно остановить, пересадив микроглию в мозг мышей, которые выросли без нее.
Читать далее про трансплантацию микроглии и защиту от возрастных патологий мозга.
😵 В честь дня Психического здоровья делаем скидку 50% на курс "Диагностическое интервью в психиатрии" (действует в течение 7 дней)
Психиатрическое интервью является наиболее важной частью оценки состояния пациента и подбора терапии. Основной целью первичного психиатрического интервью является получение информации, которая позволила бы установить диагноз, основанный на диагностических критериях. Хорошо проведенное психиатрическое интервью приводит к многомерному пониманию биопсихосоциальных элементов психического расстройства и предоставляет психиатру необходимую информацию для разработки плана лечения, ориентированного на пациента.
➖ Ознакомиться с описанием курса можно здесь.
➖ Приобрести курс можно на нашем канале на Boosty.
Уже в течение месяца мы планируем выпустить вторую часть курса по Диагностическому интервью. Всем, кто к тому моменту приобретёт курс, новые части курса достанутся в подарок.
Сложная взаимосвязь между владением домашними животными и психическим здоровьем уже давно вызывает интерес в психиатрических исследованиях. В последнее время все больше внимания уделяется потенциальному влиянию владением кошками на риск развития расстройств шизофренического спектра. Авторы нового метаанализа, опубликованного в журнале Schizophrenia Bulletin, решили выяснить существует ли такая связь на самом деле.
Читать далее про связь между инфекцией T. gondii и повышенным риском развития шизофрении.
В журнале Molecular Psychiatry опубликовано исследование, проведённое Foivos Georgiadis et al., в котором изучались особенности работы нейронных сетей головного мозга у людей с шизофренией. Авторы обнаружили, что наиболее уязвимые участки мозга — это зоны коры с высокой централизованностью. При этом степень повреждения этих областей не зависела от стадии заболевания, а подкорковые отделы изменялись в меньшей степени. Возможным эпицентром заболевания оказалась височно-паралимбическая область, с распространением изменений до нижней лобной извилины. Кроме того, были обнаружены уникальные эпицентры для первого эпизода и ранней стадии заболевания, а также общие эпицентры для всех стадий.
Читать далее про то, как архитектура коннектома определяет корковые изменения при шизофрении.
С момента появления шизоаффективного расстройства (ШАР) его концептуализация и нозологический статус носили противоречивый характер. Особой это проявляется в том, что критерии диагностики ШАР согласно Международной классификации болезней (МКБ) и Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, DSM) различаются. Отсутствие концептуального консенсуса и низкая диагностическая надежность могут способствовать скудности эпидемиологических исследований по распространенности, течению и другим клиническим характеристикам ШАР. Целью настоящего систематического обзора, проведенного Pagel T. et al., было оценить демографические и клинические характеристики пациентов с ШАР в сравнении с пациентами с шизофренией и биполярным расстройством.
Читать далее про то, является ли шизоаффективное расстройство отдельной нозологией.
У людей, страдающих тяжелой формой деменции, иногда наблюдаются эпизоды улучшения когнитивных функций в ответ на музыку или знакомые голоса. Эти эпизоды характеризуются неожиданными и динамичными изменениями в коммуникативных и поведенческих способностях человека. Например, люди начинают спонтанно говорить или поддерживать длительный зрительный контакт. Считается, что такой феномен наблюдаются незадолго до смерти человека. Нейробиологический механизм этих эпизодов, описываемых в клинической литературе как “парадоксальная ясность сознания (луцидность)”, пока неизвестен.
Читать далее про первое предварительное определение парадоксальной ясности сознания, предложенное на семинаре экспертов Национального института по проблемам старения (NIA, США).
Представляем новую лекцию на нашем Boosty, посвящённую современным достижениям в терапии нарушений сна. В этой лекции мы погрузимся в мир нейрофармакологии и обсудим новый класс снотворных препаратов — блокаторы орексиновых рецепторов, которые открывают новые горизонты в лечении бессонницы и других расстройств сна.
Лектором выступит Сергей Сергеевич Потанин — психиатр, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории психофармакологии Научного центра психического здоровья, экс-председатель Совета молодых учёных Российского общества психиатров и автор Telegram-канала @gentlepsydoc.
Смотреть разбор блокаторов орексиновых рецепторов только на Boosty.
Перевод диагностического руководства МКБ-11 сразу для 3-х нейроонтогенетических расстройств:
6А03 Расстройство развития учебных навыков
Расстройство развития учебных навыков характеризуется значительными и постоянными трудностями в освоении академических навыков, которые могут включать чтение, письмо или арифметику. Успеваемость индивида в затронутом академическом навыке (навыках) заметно ниже ожидаемой для хронологического возраста и общего уровня интеллектуального функционирования и приводит к значительному нарушению его академической или профессиональной деятельности. Расстройство развития учебных навыков впервые проявляется при обучении академическим навыкам в младшем школьном возрасте. Данное расстройство не связано с нарушением интеллектуального развития, сенсорными нарушениями (зрения или слуха), неврологическими или двигательными расстройствами, отсутствием возможности получить образование, незнанием языка, на котором ведется обучение, или психосоциальными неблагоприятными условиями.
6А04 Расстройство развития координации движений
Расстройство развития координации движений характеризуется значительной задержкой в приобретении навыков крупной и мелкой моторики и нарушением в выполнении координированных двигательных действий, что проявляется в неуклюжести, медлительности или неточности движений. Координированные двигательные навыки заметно хуже ожидаемых от хронологического возраста и уровня интеллектуального функционирования индивида. Расстройство развития координации движений возникает в период развития и, как правило, проявляется с раннего детства. Данные трудности приводят к значительным и стойким ограничениям в функционировании (например, в повседневной жизни, школе, профессиональной деятельности и досуге). Нарушения координации движений не связаны исключительно с заболеваниями нервной системы, опорно-двигательного аппарата или соединительной ткани, сенсорными нарушениями и не объясняются лучше нарушениями интеллектуального развития.
6A06 Стереотипное двигательное расстройство
Стереотипное двигательное расстройство характеризуется постоянным (в течение нескольких месяцев) присутствием произвольных, повторяющихся, стереотипных, кажущихся бесцельными (и часто ритмичных) движений, которые возникают в период раннего развития, не вызваны прямым физиологическим воздействием вещества или лекарства (включая отмену) и заметно мешают нормальной деятельности или приводят к нанесению себе телесных повреждений. К стереотипным движениям, не причиняющим вреда, можно отнести раскачивание тела, раскачивание головы, щелкание пальцами и хлопки руками. Стереотипное самоповреждающее поведение может включать повторяющиеся удары головой, пощечины, тыканье в глаза и кусание рук, губ или других частей тела.