4391
Канал о коронавирусе, обществе, медицине и биотехнологиях
💻☎️🍺🥣🤮Национальная ассоциация расстройств пищевого поведения (NEDA) попыталась заменить всех сотрудников горячей линии психологической поддержки людей с РПП чат-ботом, но оказалось, что он не столько лечит, сколько калечит.
Изначально в колл-центре NEDA работало 200 волонтеров (большая часть из них были не профессиональными психологами, а людьми, излечившимися от РПП и желающими помочь другим), 6 оплачиваемых сотрудников и 2 супервайзера. За 2022 г. они приняли 70 тыс. звонков, но рост потока нуждающихся в пандемию COVID-19 привел к выгоранию персонала. Сотрудники и волонтеры горячей линии решили объединиться в профсоюз, который, несмотря на сопротивление со стороны NEDA, был создан 17 марта 2023 г. Требования профсоюза подразумевали не увеличение зарплаты, а расширение штата, профессиональные тренинги и возможность карьерного роста внутри организации. Спустя 2 недели NEDA уведомила персонал, что больше не нуждается в их услугах, горячая линия будет заменена чат-ботом в Instagram с 1 июня, а рабочие места ликвидированы.
Чат-бот Тесса запущен еще в феврале 2022 г., но, по сравнению с человеческой поддержкой, особой популярностью не пользовался: за год к нему обратились только 5 тыс. человек. Изначально Тесса была создана не в качестве замены горячей линии, а как профилактический инструмент, предлагающий стратегии, как избежать развития РПП. Разработчики утверждали, что он вполне справлялся с этой ролью, но расширение аудитории показало, что это не так. Пользователи начали сообщать, что Тесса дает советы, которые могут выглядеть безобидными для тех, кто не страдает РПП, но могут серьезно ухудшить состояние пациентов с ними. Например, она заявляла, что похудение не противоречит лечению РПП, и рекомендовала регулярно взвешиваться, подсчитывать калории и измерять жировые складки штангенциркулем. Это именно то, что может усугубить течение РПП, а многих пациентов даже привести к самоубийству.
Сначала NEDA отрицала, что такое вообще возможно, но, после того, как многие стали публиковать скриншоты, за пару дней до официального закрытия горячей линии заявила, что приостанавливает работу Тессы и начинает расследование.
Тесса - не ChatGPT, она обладает куда меньшими возможностями для свободного диалога и адаптации и воспроизводит ограниченное число ответов, написанных специалистами по РПП заранее. Учитывая это, большой вопрос, как подобные советы вообще оказались в ее лексиконе⁉️ NEDA решила переложить ответственность на X2AI, компанию, занимавшуюся разработкой платформы. Та в ответ заявила, что Тесса обложена ограничениями со всех сторон, и ошибки происходят только в 0,1% случаев. Назвать это мелочью не получается: в случае, если бы к Тессе обратились те же 70 тыс. человек в год, по крайней мере, 700 из них получили бы советы, которые могли бы усугубить их РПП. На самом деле, этот процент гораздо выше: после того, как одна из женщин выложила скриншоты в Instagram, случаем заинтересовались психологи со специализацией на РПП - они смогли воспроизвести результат, получив те же “вредные советы”. Другая проблема состоит в том, что чат-бот (даже более развитый) не в состоянии заменить человеческое сочувствие: главная причина, по которой горячая линия была эффективна, в том, что большинство операторов прошли через то же, что и звонящие. Многие из них уточняли, действительно ли они разговаривают с живым человеком. Тесса, даже в том варианте, в котором ее предусмотрели создатели, остается всего лишь инструментом, выдающим пользователю предустановленный ответ. В этом смысле она не отличается от Google, который поможет найти сколько угодно статей, написанных психологами (хотя, как и в случае Тессы, не все они будут одинаково полезны), но не сможет выслушать и предоставить человеческую поддержку. Что касается судьбы горячей линии, то, хотя работу Тессы приостановили, она до сих пор неизвестна. На сайте NEDA указано, что организация “благодарит сотрудников и волонтеров, участвовавших в программе с момента ее создания в 1999 г.”, но колл-центр “больше не принимает новые запросы”.
ВАКЦИННАЯ БОРЬБА ЗА ТРЕТИЙ МИР
На этот раз инструмент для нее предоставили ученые из MIT, создавшие принтер, "печатающий" вакцину против COVID-19 от Pfizer и Moderna, а в перспективе - любую другую мРНК-вакцину.
“Напечатанная” вакцина представляет собой пластырь около 2 см в диаметре с сотнями микроигл. Достаточно наклеить его на руку вместо того, чтобы вводить препарат внутримышечно. Идея витала в воздухе последние лет 30, но до сих пор не была реализована из-за трудностей с масштабированием производства: прежние образцы создавались вручную, а дозировать точное количество вакцины на каждый пластырь было сложно. Принтер, призванный решить эту проблему, печатает микроиглы “чернилами”, которые состоят из липидных наночастиц (LNP) с молекулами мРНК и смеси полимеров, отвечающей за сохранение формы игл и стабильность LNP. Каждый принтер позволяет заполнять за один раз 100 форм, вакцина в которых должна сохнуть 48 часов, но авторы утверждают, что более поздние модели смогут одновременно “печатать” тысячи доз.
Стабильность – ахиллесова пята мРНК-препаратов, но авторы утверждают что справились и с этим. Они сравнили на мышиной модели пластырь и стандартную мРНК для внутримышечного введения, кодирующую люциферазу (фермент, обладающий способностью к биолюминесценции), спустя 1, 3 и 6 месяцев хранения при 4°C и 25°C. В то время как светимость, свидетельствующая об экспрессии белка, со временем уменьшалась для обычного препарата, хранившегося при комнатной температуре, для пластыря она оставалась более стабильной. Ученые также выдержали пластырь при 37°C в течение месяца без особых последствий для мРНК. Тесты на иммуногенность на мышах тоже провели: после введения первой дозы с помощью пластыря у мышей был меньший средний титр антител, чем у получивших обычную вакцину, но после второй дозы они сравнялись.
Речь совсем не идет о благотворительности. Принтер бесполезен без уже готовых “чернил” из мРНК и LNP, технология производства которых есть лишь у небольшого числа стран третьего мира (которые получили ее в рамках хаба по передаче технологий ВОЗ), еще не начавших реальный выпуск. Даже если у них будут собственные принтеры, "чернила" для них будут продаваться по прежней цене. Новая разработка представляет собой логическое продолжение мобильных производств, таких как бионтеховский BioNTainer - “фабрика в контейнере”, которая уже размещена в Руанде и, по задумке компании, должна стать привычным элементом африканской промышленности.
Принтеры решат для них целый ряд проблем: позволят отказаться от систем охлаждения для хранения уже готовой вакцины и дорогостоящей упаковки и снизят затраты на обученный персонал, т.к. принтер может работать при минимальном участии человека. Этот сценарий тем более вероятен, что разработка финансировалась NIH, чьей неустанной заботой является сохранение прибыли торгующихся на американской бирже компаний. Получается своеобразный "медицинский толлинг" - за принтер заставят заплатить страны, но чернилами и конечным продуктом будут владеть фармкомпании и опять же продавать конечный продукт по комфортной для себя цене.
Вдогонку 🔼
При нынешнем уровне развития ИИ создание моделей вроде той, которая “открыла” абауцин, представляет в чистом виде "машину Голдберга" - систему, выполняющую простое действие чрезвычайно усложненным образом.
Для того, чтобы обучить модель, авторы статьи сначала вручную протестировали 7,7 тыс. различных молекул в чашках Петри с культурой бактерии (колоссальная работа!), выясняя, какие работают против A. baumannii, а какие нет. Этот мартышкин труд, занявший месяцы и тысячи человекочасов, понадобился для того, чтобы ИИ, перебрав еще 6,7 тыс. молекул, смог “за полтора часа представить шорт лист потенциальных кандидатов” - результат, которым авторы так гордятся. Между тем, если бы они изначально проверили эти соединения в лаборатории, вместо того, чтобы скармливать их нейросети, им бы пришлось проделать на тысячу опытов меньше.
Но, может быть, модель можно будет использовать постоянно, что оправдало бы трудозатраты? И тут нет. Она слишком узкоспециальная: направлена на поиск антибиотиков только против A. baumannii, для других бактерий ее использовать нельзя. А против этой бактерии авторы уже перепробовали большинство молекул, которые были доступны (т.е. имели потенциально полезные свойства и не были защищены патентом), с КПИ 1 "эффективный" на 14 с гаком тысяч (6,7 +7,7) протестированных соединений. Им просто негде взять десятки тысяч других молекул, которые можно тестировать дальше с помощью их же нейросети.
Еще один момент касается тестирования на мышиной модели. A. baumannii – условный патоген. Угрозу представляет только как внутрибольничная инфекция, которой могут быть подвержены ослабленные пациенты. У них она способна вызвать множество осложнений - от госпитальной пневмонии до менингита и сепсиса.
Но авторы исследования почему-то решили проверить ее на мышах в отношении стерилизации наружных ран. Почему? Потому что знали, что "кандидатная молекула" обладает сильным цитотоксическим действием в отношении лимфоцитов. То есть вводить ее мышам внутрь – это быстрее всего убить мышь, а не вылечить ее сепсис или пневмонию. Но если мышь умрет от "побочек" еще до того, как успеет вылечиться от внутрибольничной инфекции, картину “новейшего антибиотика, созданного с помощью ИИ” не сможет нарисовать даже лояльная пресса. Решение было найдено: применять абауцин местно так, чтобы не вызвать к жизни системное действие препарата.
Так что в предыдущую публикацию закралась ошибка. Просим прощения. Профанаторы и мошенники тут именно что "ученые", а не пресса.
3️⃣И ОТ G7️⃣
Глеб Кузнецов для @viralload
Пока украинский кризис не остановил пандемию, отправив "главную угрозу человечеству" на свалку истории, ключевым пунктом международной повестки дня была медикализация всего и вся. Сегодня “медицинская” часть коммюнике саммита G7 в Хиросиме продолжает продвигать медицинскую повестку, пусть и в весьма урезанном формате. Цели благовидные - снижение смертности, достижение целевых показателей ВОЗ, глобальная подготовка к новым пандемиям, расширение доступа к медицине в третьем мире. На практике все выглядит не так мило.
Предложения G7:
1️⃣ Информация. Принцип: “Информацией нужно делиться”. Впервые вопрос встал в 2007 г. - Индонезия отказалась предоставлять ВОЗ сведения о вспышке вируса H5N1 без гарантий равного распределения вакцины. В ходе пандемии COVID-19 в отказе или запоздалой передаче данных обвиняли Китай и страны третьего мира. А вот за открытие информации по штамму омикрон ЮАР, напротив, была наказана изоляцией как туристической, так и торговой уже на излете ковида. Информация - единственный реальный аргумент развивающихся стран в переговорах с развитыми, а потому у них не должно быть шанса сохранить его за собой. Для этого на правительства оказывается международное давление и создаются новые институты: так, в 2021 г. в Берлине учрежден хаб ВОЗ по информации о пандемиях и эпидемиях, цель которого - сбор медицинских данных со всех стран, в т.ч. вне пандемий. На повестке дня – развитие этого центра и прочих вненациональных институтов в области здравоохранения.
2️⃣ Инвестиции в глобальные медицинские компании из стран G7 (не только фарма, но и оборудование, инфраструктура и так далее). Один из главных пунктов Глобального плана G7 в сфере обеспечения всеобщего охвата услугами здравоохранения (ВОУЗ) - призыв к государствам активнее инвестировать в "частный сектор". На практике – в западные компании-поставщики всего от пилюль до услуг.
Издержки - переориентация здравоохранения на рентабельные сферы и кризис необходимых, но убыточных (и прежде всего национальных систем медобразования), рост зависимости систем здравоохранения (и далеко не только 3-го мира) от крупных компаний, которые будут выступать в качестве подрядчиков по всему. Речь о разных механизмах, но прежде - о стимулировании за счет софинансирования, отчасти благотворительности крупных игроков и так далее.
Такие инвестиции не означают, что страны-инвесторы получат свою долю голосов в определении стратегии использования даже собственного вклада. Так, одобренный G7 в 2021 г. инвестиционный план CEPI (“Миссия 100 дней”) подразумевает руководство со стороны “независимого” Секретариата, консультируемого ВОЗ, представителями G7 и IFPMA, международной ассоциацией фармкомпаний, но только не теми странами, здравоохранение которых действительно нуждается в модернизации, помощи или технологиях по преодолению тех или иных проблем.
3️⃣ Сюда же примыкает пункт про инновации: высокотехнологичная медицина, в т.ч. цифровое здравоохранение, объявляется одним из необходимых условий для достижения "глобальных целей". Инструмент – локализация "высокотехнологичных" производств под гарантии покупок продукции национальными правительствами. "У вас нет чистой воды, санитарных условий и даже элементарных лекарств, из-за чего умирает половина пациентов, национальные медВУЗы сокращают прием из-за недостатка финансирования? Не беда, G7 обеспечит вас суперсовременными мобильными пунктами вакцинации, куда вы сможете взять талончик по Интернету. Только не забудьте, что в обмен на нашу помощь, вам придется переориентировать то, что вы тратите на здравоохранение самостоятельно на выполнение наших задач нашими же компаниями".
Подход восторгов в третьем мире не вызывает. Что и объясняет, почему развивающиеся страны ориентируется на Китай, а не на Запад. Последний требует взамен "помощи" слишком многого - от информации и софинансирования как бы "благотворительных проектов" до изменения национального законодательства. Помощь от Китая обложена куда меньшими требованиями и подразумевает по большей части политические обязательства.
❗️Новость дня - увольнение "в связи с утратой доверия" одного из героев пандемии, гендиректора “Вектора”, подарившего стране “самую безопасную вакцину против COVID-19” ЭпиВакКорона. Отдельное удовольствие для ценителей - расшифровка причин утраты доверия: “непринятие мер по урегулированию и предотвращению конфликта интересов”. В ТГ пишут, мол, "устроил на работу любовницу", но это тень, плетень и все как мы любим.
Увольнение Рината Максютова, как и назначение его в 2016 г., проведено приказом главы Роспотребнадзора Анны Поповой.
Бывший директор происходит из одной из семейных династий “Вектора”: его отец там с 1979 г., а сам Ринат - с 2003 г., через 13 лет он стал самым молодым руководителем центра.
Первый значимый успехом в 2017 г. - вакцина против Эболы (ЭпиВакЭбола, а то как еще). Патент на нее зарегистрирован в числе прочих на Максютова и Попова. Другие примечательные держатели патента - Александр Рыжиков, курировавший разработку вакцины внутри "Вектора", и его сын Евгений, учредитель ряда предприятий-подрядчиков “Вектора”.
ЦА вакцины против Эболы в России нет. В Африке и то минимальна - самая "страшная" эпидемия Эболы в начале 10-х - это примерно 30 тысяч зараженных. А на КИ и производство государство миллиарды, распределявшиеся между регулятором, разработчиками и связанными с ними подрядчиками.
По похожему сценарию пошли с ЭпиВакКороной. Ее быстро собрали на платформе вакцины против Эболы, поставили в патент те же фамилии Максютов, Попова, отец и сын Рыжиковы.
Но в отличие от предыдущего препарата, ЭпиВакКорона попала в клинику. И это сломало план. Репутационные проблемы ЭпиВакКороны начались вместе с КИ: добровольцы массово сдавали тесты на антитела и получали результат - 0. Тогда “Вектор” заявил, что для них нужны его специализированные тесты SARS-CoV-2-IgG-Вектор, но настаивал, что эффективность ЭпиВакКороны - 100%: антитела, хоть и особые, неуловимые, есть у всех привитых. Судя по результатам I-II фаз КИ, они были действительно у всех, даже тех, кто получил плацебо: SARS-CoV-2-IgG-Вектор регистрировал у них титры, схожие с таковыми у экспериментальной группы. На этом фоне прочие факты (например, поставки в медцентры до окончания КИ) кажутся мелочами.
А вот с финансами проблем никаких. Только на разработку и испытания вакцины было выделено 1,4 млрд рублей. Закупка первых 2,15 млн доз в январе 2021 г. обошлась правительству в еще 2,1 млрд, дальше - выше: в мае 2021 г. закупили еще 4,7 млн доз за 4,3 млрд руб. Несмотря на небольшой спрос на этот сорт. К зиме 2022 г., когда было поставлено 12,9 млн доз, склады были буквально затоварены. Максютов старался наладить сбыт для ревакцинации, но и тут ничего толком не получилось, еще и из-за отрицательной популярности самой идеи ревакцинации в России.
И вот когда ковид стал предметом для историков и, может, правоохранителей, один из его главных бенефициаров утрачивает доверие нанимателя.
История, может, и хорошая. Но вопросы остаются. Мы имеем серийный сюжет, когда государство полностью финансирует исследование, а держателем патента оказываются физические лица. Причем представляющие регулятора, его подвед и подрядчиков. Конфликт интересов говорите?
И это не разовый случай. Это принцип работы государственного биотеха - налогоплательщик содержит институт, оплачивает исследования, а потом еще и платит патентную копеечку тем, кто институтом управляет якобы в общественных интересах.
И в этом смысле Максютов не потерял абсолютно ничего сегодня. Он остается в доле со всеми, с кем получал патенты на препараты "на самой безопасной в мире вакцинной платформе". Об эффективности которых мы мы уверенно сказать ничего не можем.
ТЕХНОЛОГИЯ ЧТЕНИЯ МЫСЛЕЙ. ЧТО НАС ЖДЕТ
Череда прорывов, связанных с технологией чтения мыслей с помощью имплантов. В ноябре 2022 года представлено сразу 2 значимых исследования. В одном случае электроды, вживленные в заднюю теменную кору, улавливали сигналы, ассоциированные с определенным словом, которое затем выводилось на экран в виде текста и могло быть озвучено с помощью специальной программы. В другом случае использовался фонетический алфавит: пациент мысленно проговаривал одно за другим кодовые слова, обозначающие букву (“альфа” - а, “браво” - б и т.д.), из которых составлялись короткие фразы. Но ограничения этих технологий были связаны с узкой применимостью: без имплантации электродов в мозг человек оставался для них недосягаем.
1 мая в Nature опубликована статья ученых из Техасского университета в Остине, обошедших эту проблему с помощью функциональной МРТ, которая фиксирует приток крови к активным участкам мозга и способна распознавать не только слова, но и смысл фраз.
Исследователи взяли за основу декодера языковую модель GPT-1, прародителя хорошо известного нам ChatGPT. 3 испытуемых, лежа в томографе, в течение 16 часов слушали подкасты, пока декодер обучался соотносить речь с данными об активности мозга, поступающими от фМРТ. После этого им давали послушать другой текст, который не использовался при обучении, в то время как декодер опирался только на сигналы мозга. В большинстве случаев ему удавалось приблизительно (в редких случаях даже точно) передавать суть. Например, фраза “той ночью я поднялся наверх в то, что было нашей спальней, и, не зная, что еще делать, выключил свет и лег на пол” в его изложении выглядела как “мы вернулись в мою комнату в общежитии, я понятия не имел, где моя кровать, на которой, как я предполагал, я буду спать, и вместо этого лег на пол”. В другом эксперименте добровольцев попросили проговорить про себя 5 1-минутных историй, после чего покинуть томограф и повторить их для исследователей. Авторы смогли опознать каждую историю по тексту, поступившую от декодера, хотя точность распознавания текста была ниже, чем в первом опыте: они связывают это с тем, что генерация и восприятие речи частично задействуют одни и те же участки мозга.
Несмотря на, казалось бы, зачаточное состояние, в котором находится технология, ее возможности могут быстро измениться. Простая смена ChatGP-1 на актуальную "четверку" уже продвинет технологию вперед. Базовая идея – создать устройство, которое поможет говорить немым - тоже очевидно будет скорректирована. Предположим осторожно, что сначала "чтением мыслей" начнут пользоваться для какой-нибудь не менее благой цели - например, борьбы с терроризмом. А потом – никто не успеет и оглянуться – мы увидим, что этим пользоваться начнут корпорации для проверки благонадежности сотрудников. На следующем шаге – для политической цензуры и манипуляции.
Основные ограничения для этого, связанные с малой мобильностью томографов, планируется преодолеть: например, это можно сделать, усовершенствовав т.н. спектроскопию в около-инфракрасном диапазоне, которая, как и фМРТ, отслеживает активность участков мозга, но не требует громоздкого оборудования. Неточность представляет еще одну опасность: если технологию чтения мыслей начнут использовать раньше, чем она будет полностью готова - допустим, в суде, для получения свидетельских показаний тех, кто не может говорить или печатать, это может стать источником множества ошибок. Так, наиболее частая проблема ИИ - некорректно используемые местоимения. В одном из приводимых авторами примеров фраза “я выскочил [из машины]” была понята декодером как “мне пришлось вытолкнуть ее из машины”. Можно представить себе возможный правовой хаос.
То есть существует совсем не нулевой риск, что ИИ даст возможность не просто обвинить человека в мыслепреступлении, а ошибочно обвинить его.
Политолог Глеб Кузнецов о том, как государства до сих пор используют ковид-ограничения в политических интересах.
Читать полностью…
НОВЫЙ МАРКЕТИНГ МЕДПРЕПАРАТОВ
Все чаще можно слышать о влиянии сетевых инфлюенсеров на рынок препаратов: недавно скандал разгорелся вокруг семаглутида (Ozempic), препарата против диабета 2 типа, который так активно рекламировали в соцсетях в качестве средства для похудения, что для пациентов с диабетом его просто не осталось в аптеках.
Это стало не столько отдельным эпизодом, сколько очередным проявлением общего тренда: перемещение рекламы лекарств в соцсети.
США обладают уникальным законодательством, позволяющим рекламировать по ТВ даже самые сильные рецептурные препараты, такие как антидепрессанты, но это имеет ряд ограничений: например, в такой рекламе должны быть перечислены побочные эффекты, все утверждения должны быть подтверждены КИ, а эффективность не должна быть преувеличена.
В интернете понятно всем плевать на эти нормы с самого начала. В 2015 г. Произошла знаковая история, когда Ким Кардашьян опубликовала несколько рекламных постов в отношении Diclegis, препарата для снятия симптомов токсикоза при беременности, не упомянув о побочках. Реклама обошлась производителю в $500 тыс., зато уже в том же квартале продажи выросли на 21%, с $35 млн до $42 млн. Однако к самой Кардашьян возникли вопросы у регулятора, и в результате следующей ступенью эволюции стала стратегия, которая позволяла вывести рекламу инфлюенсеров из-под действия законодательства. Ограничения перестают действовать, если блогер не рекламирует препарат напрямую, а делится своим личным опытом или упоминает в контексте "просветительской" лекции.
Для фармкомпаний этот вид рекламы имеет целый ряд преимуществ:
1️⃣ Это очень дешево. Большинство т.н. инфлюенсеров-пациентов, ведущих блог о своем заболевании, обладает сравнительно небольшой аудиторией 1-40 тыс. подписчиков, что позволяет платить за посты не так уж много, а подчас блогеры соглашаются давать рекламу препаратам бесплатно для производителя – за сам доступ к препарату.
2️⃣ Небольшой круг подписчиков с лихвой компенсируется доверием, которое они испытывают к владельцу блога. Опрос, проведенный в 2020 г., показал, что инфюенсерам-пациентам доверяют 51% подписчиков, в то время как абстрактным лайфстайл-блогерам - только 14%.
3️⃣ Сфера не регулируется: действия десятков тысяч инфлюенсеров сложно отследить, а владельцы блогов часто предпочитают продвигать препараты в личных сообщениях.
4️⃣ Отсутствие регулирования позволяет нарушать правила: можно не упоминать побочки или рекламировать препарат off-label, для лечения заболеваний, против которых он не зарегистрирован.
5️⃣ Найти блогеров для компаний лишь немногим сложнее, чем разместить рекламу на ТВ или в аптечных сетях. Базы данных, такие как WEGO Health, содержат сотни тысяч учетных записей, среди которых можно легко найти наиболее подходящие для конкретного препарата буквально в несколько кликов.
В результате, подписчики получают информацию, которая, в лучшем случае, просто не полна. Зато денежки капают.
Стоимость месячного курса того же Ozempic составляет $1,4 тыс. После того, как пациент достигает потребных показателей и отказывается от его приема, вес возвращается в течение нескольких месяцев. То есть препарат превращается фактически в наркотик для пациента. О том, что КИ семаглутида выявили повышенный риск рака щитовидки или неврологические нарушения, блогеры тоже стараются не упоминать.
Есть и еще одно направление деятельности знаменитостей в соцсетях - “повышение осведомленности” о тех или иных заболеваниях, под которое маскируется создание новых рынков для фармкомпаний. В этом случае они не обязательно должны упоминать названия конкретных препаратов и производителей. Например, известная американская танцовщица Джулианна Хаф, имеющая 5,1 млн подписчиков только в Instagram, активно участвует проектах по повышению осведомленности об эндометриозе. По вряд ли случайному совпадению, хэштеги кампании, которые она продвигала, были запущены AbbVie как раз тогда, когда они готовились выпустить на рынок элаголикс (Orilissa) против болей при эндометриозе.
ChatGPT в медицине
Спустя несколько месяцев после появления стало ясно, что в своей нынешней форме ChatGPT не способен заменить врачей: помимо отсутствия любых представлений об этике, у него обнаружилась неистребимая склонность к фальсификации данных. Что, впрочем, бывает, как видим. Недавняя новость о том, что его новейшая версия, GPT-4, смогла сдать выпускной экзамен на получение медицинской лицензии США, дав более 90% правильных ответов (предыдущая версия, GPT-3.5, кстати достигла проходного балла в 60%), дала энтузиастам надежду на то, что он может стать мощным диагностическим инструментом, куда более продвинутым, чем уже существующие медицинские калькуляторы (программы, куда можно вбить показатели пациента и получить диагноз).
Мы проверили способности GPT-3.5 в медицине, убедившись, что до этого пока далеко. Хотя он мог дать базовые рекомендации по лечению уже известных заболеваний (которые также можно найти на первой странице Google), диагностика неизменно ставила его в тупик. Например, судороги он сводит к эпилепсии, игнорируя любые другие причины, связанные с обменом веществ (гипокальциемия, гипомагниемия и так далее). В реальности такая ошибка была бы чревата для пациента смертью.
То же касается всех остальных задач, содержащих подробные данные, достаточные для постановки диагноза: максимум, чего удавалось добиться, это несколько неконкретных предположений, одно из которых имело отношение к реальному диагнозу (например, “опухоль”, а не конкретный устанавливаемый по объективным данеым вид рака).
К тому же выводу пришел врач скорой помощи, опубликовавший заметку в Fastcompany: он вводил анонимные данные своих пациентов и запрашивал возможные диагнозы. Только в 50% случаев среди перечисленных был правильный диагноз, в другой половине все предположения были неверными. Например, ChatGPT верно диагностировал опухоль мозга одному пациенту, но пропустил рак у двух других. Девушке с внематочной беременностью он поставил аппендицит, еще у одного пациента, которому ChatGPT поставил диагноз “камни в почках”, на самом деле был разрыв аорты. Очевидно, что с такой "точностью" в клинике рассчитывать не на что.
Хотя GPT-4, как свидетельствуют результаты теста, должен справляться лучше, на деле для него неизбежны те же проблемы. Выпускной тест основан на стандартных вопросах, которые на самом деле уже есть в базе, и более поздние версии ChatGPT просто ищут ответы лучше (отсюда же меньшая склонность к “галлюцинациям”, т.е. предоставлению ложной информации). Но большинство реальных случаев не сводятся к простому алгоритму, что ставит ИИ в тупик.
Процитированная публикация отмечает, что, чтобы ChatGPT диагностировал перелом стенки орбиты глаза (частая история при травмах, знакомая любому травматологу или врачу скорой помощи), пришлось ввести чрезвычайно подробное описание случая на 600 слов (больше, чем весь этот пост). Программа также далека от образа помощника, лишенного свойственной человеку субъективности: результат напрямую зависит от исходных данных, и врач, склоняющийся к неверному диагнозу, при перечислении фактов подсознательно будет делать упор на те, которые подтверждают его догадку - что повлияет на выводы ИИ.
Другая проблема состоит в том, что им также могут пользоваться для диагностики пациенты, которых ChatGPT может увести в неверном направлении и которые потеряют из-за этого время.
Это не означает, что ИИ бесполезен для медицинских целей: при формировании большой базы данных, включающей в себя миллионы случаев, он сможет не только ставить диагнозы более корректно, но и помочь с выявлением связей между событиями и симптомами, которые ранее ускользали от внимания ученых. Но для того, чтобы воплотить это в жизнь, мало нескольких месяцев: скорее всего, это будет делом ближайших десятилетий.
КЛАССИКА ЖАНРА
Было бы большой ошибкой считать, что подтасовка результатов КИ и манипуляции данными об эффективности препаратов дело только «бигфармы». Наши производители тут не отстают от любого Файзера.
Институт им.Гамалеи решил заработать на хайпогенной теме – антибиотикорезистентности - и представил сенсационную новинку - антибиотик, который не только не вызывает резистентности, но и лишен каких-либо побочных эффектов.
Препарат фтортиазинон якобы имеет уникальный механизм действия: он призван не убивать бактерии, а “снижать их болезнетворные свойства” (не спрашивайте🤦). В основе лежит гипотеза, что, если не пытаться полностью от бактерий избавиться, у них не будет стимула вырабатывать устойчивость к препарату. Эволюционная биология явно не самая сильная сторона гамалейцев, но из песни слова не выкинешь.
Фтортиазинон - ингибитор системы секреции Ⅲ типа (ССТТ) - консервативного (т.е. почти неизменного) белкового комплекса, присутствующего у некоторых грамотрицательных бактерий. Он необходим для распознавания клеток организма-хозяина и введения в них т.н. эффекторных белков, препятствующих защите клетки от инфекции. По задумке разработчиков, лишившись этого белкового комплекса, бактерия теряет способность поражать организм и становится непатогенной.
Как заявил главный уролог Минздрава Дмитрий Пушкарь, фтортиазинон “модифицирует заболевание” (снова не спрашивайте🙅). Одновременно отсутствие ССТТ у полезных микроорганизмов делает их невосприимчивыми к действию фтортиазинона, в результате чего пациенту не грозит такая типичная для антибиотиков побочка, как дисбактериоз.
Препарат был бы обречен на успех, если бы под этими рассказами было что-то реальное, но на деле в него не верят даже собственные создатели: КИ проводили с подстраховкой нормальными препаратами. Добровольцев с осложненной инфекцией мочевыводящих путей, вызванной синегнойной палочкой, разделили на 3 группы:
1️⃣ принимали полную дозу фтортиазинона + цефепим (сильный “традиционный” антибиотик, цефалоспорин 4-го поколения),
2️⃣ ½ дозы фтортиазинона + плацебо + цефепим,
3️⃣ только плацебо + цефепим.
В обычных условиях для КИ достаточно было бы 2 групп: экспериментальной, принимающей фтортиазинон, и контрольной, которую лечили бы цефепимом. Но разработчики вполне осознавали, что отсутствие нормального лечения в группе фтортиазинона могло бы закончиться плохо для пациентов и уголовным делом для наших фармкулибиных. При этом ничего не помешало разработчикам сделать вывод о “значительном превосходстве” фтортиазинона над цефалоспоринами (все еще не спрашивайте).
Ждем ускоренной регистрации и закупок на миллиарды. Процентик от которых пойдет в бездонные карманы старика Гинцбурга, ведь как и во всех гамалеевких патентах он указан как первый автор изобретения.
Главный конек отечественной фармацевтики – препараты, пользу от которых доказать невозможно, но якобы подходящих для профилактики (когда лечение еще не нужно) или сопровождения (когда пациент одновременно принимает другое, лекарство с доказанной эффективностью). Фтортиазинон готовятся представить публике в обеих ипостасях.
Так, он испытывается для профилактики бактериальных инфекций у больных на ИВЛ, и эти КИ вряд ли окажутся менее "успешными", чем предыдущие. Зарубежные коллеги оказались не столь удачливыми: моноклональное антитело гремубамаб от AstraZeneca со схожим принципом действия провалилось на стадии фазы II КИ, когда 19 из 85 пациентов на ИВЛ (22,4%) в экспериментальной группе против 15 из 83 (18,1%) в контрольной заболели пневмонией, вызванной синегнойной палочкой. Но потенциал фтортиазинона не исчерпывается применением в условиях стационара: пить его сможет кто угодно, например, заразившиеся COVID-19 для профилактики тяжелой бактериальной инфекции.
Ниша для второго варианта применения также была найдена: разработчики надеются начать его испытания при гнойно-септических инфекциях со множественной резистентностью в сотрудничестве с госпиталем им. Вишневского - главное, не забыть добавить к нему традиционных антибиотиков помощнее. И все получится👍
ЧТО БОЖЬЯ РОСА
В The American Journal of Medicine вышла поразительно забавная статья о разрекламированного файзеровского "спасения" от Ковида - паксловиде.
В свое время ему дали временное разрешения на основании данных исследования на пациентах с высоким риском тяжелого течения COVID-19. Критерии отбора добровольцев были выбраны с учетом интересов разработчика: от самых легких, вроде курения и ИМТ >25 кг/м2 (т.е. учитывался даже минимальный избыточный вес), до таких тяжелых как ХБП и серповидноклеточная анемия. Это позволяло распределить пациентов с меньшими рисками в экспериментальную группу, а с большими - в контрольную. КИ, в которых участвовало 2246 пациентов, показали снижение вероятности госпитализации или смерти на 6,32% у принимавших паксловид. Примечательной была большая разница между теми, у кого были антитела (-10,25%), и теми, у кого их не было (-1,34%). Фактически, Pfizer отнес на счет паксловида снижение рисков, ставшее заслугой антител.
На волне медийного хайпа администрация Байдена заказала у Pfizer 20 млн курсов препарата. Только чистая стоимость паксловида обошлась налогоплательщикам в $10,58 млрд, без учета дополнительных затрат, например, на программу Test-to-Treat. Она представляет собой инициативу, охватывающую медучреждения, где подпадающий под критерии применения паксловида человек мог протестироваться или принести положительный тест с собой и получить препарат. Он продвигался всеми способами: в конце 2022 г. даже был запущен сервис по бесплатной доставке паксловида с помощью DoorDash (американский аналог Delivery Club) и Uber.
Помимо финансовой нагрузки на налогоплательщиков, такое избыточное применение представляло собой опасность для пациентов. Один из компонентов паксловида, ритонавир, имеет массу побочных эффектов, включая панкреатит, нарушения сердечного ритма и проблемы с печенью, а также негативно взаимодействует со множеством других препаратов.
Собрат паксловида по борьбе с COVID-19 молнупиравир продемонстрировал на КИ схожие результаты: снижение абсолютного риска смерти или госпитализации на 6,8% по сравнению с плацебо. Но недавно были опубликованы результаты независимого британского исследования PANORAMIC, которое перепроверило эти данные на большей выборке. Среди 12 529 добровольцев, принимавших молнупиравир с сочетании с обычным лечением, например, жаропонижающими, было госпитализировано или умерло 105 человек (0,84%), среди 12 525 в группе лечившихся только обычными препаратами - 98 (0,78%). Но удивительно, что число смертей и госпитализаций в первом КИ молнупиравира было гораздо выше - 14,1% в группе плацебо и 7,3% в экспериментальной. Хотя аналогичные данные PANORAMIC по паксловиду только ожидают публикации, можно предположить, что они также покажут существенно менее убедительные результаты, чем “официальные” КИ от производителя.
Авторы статьи в AJM утверждают, что $10 млрд могли бы быть потрачены с большей пользой, если бы вместо Test-to-Treat была запущена схожая система КИ с участием 100-250 тыс. пациентов и у регулятора сформировалось бы адекватное представление о настоящей эффективности препарата и его побочных эффектах. Это очевидно помогло бы принять более взвешенные решения о закупках.
С одной стороны, мысль здравая. Но мы знаем, как часто приходилось разочаровываться в эффективности паксловида и какое малое впечатление это произвело на FDA.
Для начала разговора его заявленная способность предотвращать госпитализацию и смерть упала с почти 90% до 44%, затем последовал провал КИ на пациентах со стандартным риском, а пролеченный им COVID-19 часто возвращался через короткое время снова (“паксловидный отскок”). Ничего из этого не убедило ни правительство США, ни регуляторов в том, что паксловид не имеет смысла закупать или продлевать срок его пребывания на рынке. В декабре 2022 г. к закупленным ранее 20 млн было добавлено еще 3,7 млн курсов, а FDA готовится принять решение о постоянной регистрации паксловида всего через несколько недель.
🫴😷🇮🇹В Италии разыгрывается настоящая драма вокруг расследования действий бывшего премьер-министра Джузеппе Конте, бывшего министра здравоохранения Роберто Сперанца и целого ряда других деятелей в начале пандемии. По мнению прокуратуры, они ввели локдаун с запозданием на 2 недели, тем самым убив миллион бабушек в Бергамо. Жалобы на действия руководства страны в июне 2020 г. поданы 50 родственниками умерших пациентов из группы в Facebook NOI Denunceremo (“мы разоблачим”). Президент возникшей на ее базе организации Лука Фуско на тот момент заявлял: “нас не интересуют обвинительные приговоры, мы только хотим знать, что случилось”. К декабрю 2020 г., когда жалоб было уже больше 500, аппетиты группы ожидаемо изменились: теперь она требовала от правительства возмещения ущерба на сумму €100 млн. Прокуратура с готовностью отреагировала на жалобы, начав допросы первых лиц страны, на тот момент еще занимавших свои должности.
Обвинений - множество, но все они, мягко говоря, своеобразные:
▪️ Сперанца уже 27 февраля знал о серьезности ситуации и принял решение сохранить план действий по COVID-19 в тайне, обманув общество.
▪️Получивший широкую известность отчет микробиолога Андреа Крисанти для прокуратуры Бергамо утверждал, что если бы локдаун был введен не 8 марта, а 27 февраля 2020 г., то удалось бы предотвратить 4148 смертей коронавируса, а если 3 марта - то 2659 смертей. По поводу источника столь подробных сведений Крисанти заявил, что Ломбардия “предоставила точные детализированные данные, которые позволили реконструировать всю кривую эпидемии и рассчитать, что произошло бы, если бы красная зона была введена раньше”. На практике даже с 27 февраля локдаун был бы бесполезен: сам Крисанти утверждает, что “нулевой пациент” был госпитализирован еще 4 февраля.
▪️Согласно отчету Крисанти, с 23 февраля медикам было разрешено вместо дефицитных масок и респираторов носить маски от противопожарных комплектов или использовать респираторы повторно (какое в этом зло, не уточняется)
▪️Еще один эпизод касался отчета ВОЗ о том, что Италия провалила подготовку к пандемии, в частности, из-за того, что план действий на случай ЧС в здравоохранении не обновлялся с 2006 г. Кроме того, в начале пандемии этот план был отвергнут министерством, т.к. был посвящен гриппу, хотя теоретически мог бы подойти и для других респираторных инфекций. Любопытно, что Отчет был удален с сайта уже на следующий день, предположительно, по просьбе заместителя директора ВОЗ итальянца Раньери Герра. У него сильно подгорало, т.к. в 2014-2017 гг. он занимал должность генерального директора по профилактике заболеваний в минздраве Италии. Незадолго до того, как документ был убран, правительство Италии сделало ВОЗ добровольное пожертвование в размере €10 млн.
Впрочем, сажать начальство за недостаточную резвость в карантинах никто не собирается. Суд, куда передано дело, отклонил обвинения в отношении 6 должностных лиц, включая Конте и Сперанца, в “непредумышленных убийствах”, на которых настаивали родственники. Судьи заявили, что "в ситуации неопределенности от государственных органов не требовалось принятия прямых мер, способных предотвратить любое распространение инфекции". А принятые меры должны были учитывать помимо всего прочего "необходимость согласования различных интересов, в частности, поддержание социально-экономической структуры общества“. Для Сперанца расследование еще не закончено: прокуратура Бергамо передала в Рим материалы дела в отношении него и двух его предшественников по обвинениям в неспособности создать и своевременно обновлять план по борьбе с пандемией. В этом деле также фигурирует Раньери Герра, которому предъявлены дополнительные обвинения в передаче в ВОЗ и Еврокомиссию ложных сведений.
"Сеть кафе Прет-а-манже объявила, что будет платить до 14.10£. Начинающие врачи получают лишь 14.09£
Благодаря правительству можно зарабатывать больше, подавая кофе, чем, спасая жизни.."
Так британские профсоюзы медиков рекламируют свою забастовку.
🧪💨👃🤯💯💰Pfizer представил миру очередной инновационный препарат - назальный спрей от мигрени, который, по утверждениям разработчиков, должен стать настоящим блокбастером, приносящим по $6 млрд в год.
До середины 1980-х гг. даже $1 млрд годовых продаж для 1 препарата казались недостижимой целью, пока в 1986 г. один из них, противоязвенный циметидин не преодолел эту черту, а через два года принес своему разработчику нобелевку. В 1988 г. список “препаратов на миллиард” пополнился еще тремя: капотеном и вазотеком против гипертензии и зантаком против опять же язвы. Дальше амбиции фармкомпаний начали в разы опережать инфляцию: в 2004 г. аторвастатин (липитор) от Pfizer принес компании уже $12 млрд. Хотя липитор, одобренный в 1997 г. был уже не первым статином, выведенным на рынок, он смог завоевать популярность благодаря агрессивному маркетингу и жесткой борьбы с конкурентами. Разработчики провели сравнительное КИ с 4 другими статинами: флувастатином, ловастатином, правастатином и симвастатином, где липитор лидировал по предложенной Pfizer “системе подсчета" с большим отрывом. Разработчикам оставалось только указать это в инструкции, вложенной в каждую упаковку липитора.
Следующий значимый рубеж в $20 млрд был преодолен в 2021 г., когда иммуносупрессор адалимумаб принес разработчикам $20,7 млрд.
На этом фоне может показаться, что $6 млрд за спрей от мигрени - не так уж много, но это не так. В 2021 г. продажи только чуть более чем 50 препаратов превысили $1 млрд и лишь 13 из них (не считая вакцин) достигли отметки в $6 млрд. Большинство из них, за редкими исключениями, представляют собой препараты против аутоиммунных и онкологических заболеваний, а также ВИЧ и диабета. Таких “тривиальных” состояний как мигрень в списке нет вообще.
Что же Pfizer предлагает за эти деньги? Завегепант представляет собой очередной антагонист рецептора кальцитонин-ген-связанного пептида (CGRP). Роль CGRP в возникновении приступов мигрени известна давно: он влияет на расширение сосудов, высвобождение провоспалительных медиаторов и передачу болевых сигналов и, при повышении его концентрации, вызывает отек, воспаление и головную боль. Рецепторы CGRP давно рассматриваются в качестве мишени для купирования мигренозных приступов. В 2018 г. было одобрено первое моноклональное антитело против него - эренумаб, а 2019-2020 гг. на рынок вышли сразу 2 препарата класса гепантов - римегепант и уброгепант.
Назальный спрей от мигрени - тоже не новинка: назальный анестетик суматриптан, хотя и использующий другой механизм действия, был одобрен еще в 1992 г. Pfizer оставалось только соединить эти свойства в одном препарате.
В отношении эффективности, которая в свое время так помогла липитору, все плохо. Из 3 протестированных дозировок (5, 10 и 20 мг) от плацебо отличались только 2 последние, но и то ненамного. Если в контрольной группе головная боль снизилась у 15,5%, то в группе 10 мг на 22,5%, а 20 мг - 23,1%. В случае КИ уброгепанта числа выглядят более внушительно. Его разработчики сравнивали группы, получавшие 50 и 100 мг препарата. 50 мг уброгепанта помогли 63,5% пациентов при умеренной мигрени и 36,2% при средней или тяжелой, в то время как 100 мг - 62,6% при умеренной и 38,1% при средней или тяжелой.
📌Итак, фиксируем. 20 лет назад, когда фармацевтический маркетинг еще опирался на эффективность, проведение сравнительных КИ с конкурентными препаратами (как это произошло с аторвастатином) было востребовано. Сейчас наметился явный дрейф в сторону менее затратных решений. Теперь достаточно указать среди преимуществ препарата удобную лекарственную форму и возможность использовать его более часто, чем таблетки, и можно рассчитывать на $6 млрд в год. В конце концов и в группе плацебо мигрень уходит у каждого пятого. Так почему бы не собрать деньги на пшиках ингалятора?
ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ. ПУТЬ НЕ УСЕЯН 🌹🌹🌹
Первым допущенным к применению персонализированным препаратом стал миласен, разработанный специально для 7-летней девочки Милы, страдавшей одной из форм болезни Баттена (НЦЛ7), и введенный ей в январе 2018 г. НЦЛ7 - орфанное нейродегенеративное заболевание, приводящее к потере моторных функций, слабоумию, эпилепсии и смерти. Оно вызвано мутацией в гене MFSD8 и носит рецессивный характер: заболевание проявляется только в том случае, если повреждены копии гена от обоих родителей. Узнав о болезни дочери в декабре 2016 г., ее мать организовала кампанию по сбору средств на генетические исследования в этой области, целью которой были $4 млн. Щедрое финансирование не осталось без внимания, и уже через месяц ей позвонил нейрогенетик из Бостонской детской больницы, который был готов взяться за случай Милы. После многочисленных (и дорогостоящих) тестов оказалось, что есть надежда: в одном из генов MFSD8 Милы была найдена лишняя последовательность нуклеотидов, от которой можно было попробовать избавиться на этапе транскрипции мРНК.
Разработчики миласена вдохновлялись принципом действия Спинразы (нусинерсена) против СМА, одобренной незадолго до этого. СМА вызвана дефектами гена SMN1, но у человека есть ген SMN2, кодирующий тот же белок, за исключением того, что он не полностью функционален: при трансляции мРНК из него вырезается один из важных участков (экзонов).
Напомним, любой ген представляет собой ряд экзонов, разделенных неинформативными последовательностями - интронами. При транскрипции мРНК интроны вырезаются, а экзоны сшиваются между собой в разных последовательностях, каждая из которых производит отдельный белок.
Нусинерсен представляет собой антисмысловой олигонуклеотид - последовательность нуклеотидов, которая влияет на процесс так, чтобы обычно вырезаемый экзон вошел в состав конечной мРНК, а значит начал бы продуцировать белок. В случае Милы участок гена нужно было удалить, но суть оставалась прежней: олигонуклеотид, позволяющий производить нормальный белок.
Работа над препаратом заняла год, а тестирование проводилось только на клеточных культурах и - в течение 1 месяца - на крысах. FDA выразила сомнения по поводу безопасности, но позволила ввести миласен ребенку. Результат обрадовал бы любую фармкомпанию: хотя в течение года было сделано 11 инъекций, клинически значимых побочек удалось избежать, а состояние девочки быстро улучшилось. Число судорожных припадков снизилось с 15-30 в день продолжительностью 1-2 минуты до 0-20 менее 1 минуты, Мила снова стала есть сама и даже смогла ходить. К сожалению, хэппи-энда в этой истории не было. После кратковременного улучшения ее состояние снова ухудшилось, и в возрасте 10 лет она скончалась.
Хотя олигонуклеотиды “подгоняются” под каждого пациента, на практике один раз отработанная технология может быть применена к любому заболеванию, при терапии которого можно задействовать альтернативный сплайсинг. Издержки минимальны: синтез олигонуклеотидов оптимизируется, никаких расходов на организацию массового производства и КИ не предусмотрено. Что здесь действительно персонализировано, так это рыночное предложение.
Генная терапия становится привилегией ВИП-персон, ради единственного препарата для которых исследовательские учреждения готовы работать день и ночь - и которые оплачивают все по индивидуальному тарифу. Бизнес-план в том, чтобы разыскивать богатых или достаточно пассионарных для фандрайзинга родителей, внушать им надежду на достижения науки, осваивать деньги и умывать руки, когда пациент все равно умирает.
Так, хотя неизвестно, сколько средств было передано исследовательской группе из фонда Mila’s Miracle, этой суммы оказалось достаточно не только для производства дорогих олигонуклеотидов, но и для того, чтобы в течение года содержать команду из более чем 70 человек. Несмотря на затраченные средства и усилия, состояние девочки улучшилось ненадолго, а летальный исход, если и удалось отсрочить, то минимально: средняя продолжительность жизни с НЦЛ7 составляет 11,5 лет, но Мила не дожила и до этого.
Конфиденциальные документы Pfizer, полученные по решению суда, позволяют открывать все новые подробности о проблемах безопасности мРНК-вакцин:
1️⃣ Число смертей и тяжелых случаев без летального исхода, связанных с вакциной, уже на 28 февраля 2021 г.: 136 смертей от сердечно-сосудистых заболеваний (946 тяжелых случаев), 34 от гематологических (681), 5 от заболеваний печени (53), 12 от аутоиммунных (780), 16 от неврологических (515), 23 от почечных (70), 41 от заболеваний дыхательных путей (126), 18 от тромбозов (165), 61 от инсульта (300), 1 от васкулита (25), 9 от анафилактического шока (2958), 96 от иных нарушений (3674). По поводу всех этих случаев был сделан однозначный вывод о том, что “обзор не поднимает новых вопросов, связанных с безопасностью”.
2️⃣ Согласно собственным стандартам Pfizer, все проблемы со здоровьем, возникающие в течение 6 недель после вакцинации, следует считать побочными эффектами, если не доказано иное. Поскольку поставки вакцины начались только в декабре 2020 г., во всех этих случаях прошло менее 6 недель - либо с 1 дозы, либо со 2. На самом деле, многие из этих побочек проявлялись в течение нескольких дней или часов (например, медиана развития сердечно-сосудистых и аутоиммунных побочных эффектов составляла меньше суток после вакцинации, нарушений со стороны печени - 3 дня, заболеваний почек и тромбозов - 4 дня), но были отметены разработчиком как не связанные с вакциной.
3️⃣ В июле 2021 г. вышел еще один отчет, в котором не было никакой дополнительной информации по статистике побочных эффектов: фактически, с февраля 2021 г. она перестала обновляться, за исключением сведений о миокардите и перикардите.
4️⃣ В своих документах Pfizer ссылается на дополнительные исследования безопасности, которые не существуют в природе: например, C4591008 (получившее громкое название HERO Together), C4591009 и C4591011. Все эти КИ были анонсированы в отчетах, но позже так и не начались. Между тем, вакцина получила полное одобрение FDA на условиях, что Pfizer проведет дополнительные исследования в течение 6 лет, т.к. регулятор не располагает информацией о серьезных рисках. Другие исследования, например, C4591001, проводились, но не были завершены в срок, а их результаты так и не были опубликованы - вполне вероятно, в силу неожиданных находок.
5️⃣ Часть из этих КИ должны были проводиться на беременных женщинах. Во время общих испытаний они были исключены с мотивировкой “неизвестно, будет ли вакцинация матери BNT162b2 иметь неожиданные негативные последствия для эмбриона или плода”. Как следствие, испытания на беременных не проводились вообще, что не помешало Pfizer заявлять о безопасности и эффективности вакцины для них.
6️⃣ В отчете Acuitas Therapeutics (компании, чью технологию липидных наночастиц использовал Pfizer в своей вакцине) об исследованиях на крысах указывается, что после введения LNP не остаются в месте введения (как это было по официальной версии), а мигрируют по всему телу - в т.ч. в мозг, спинной мозг, сердце и репродуктивные органы. Хотя это исследование было краткосрочным (48 часов), есть данные, что LNP могут сохраняться в организме месяцами: цель разработчиков как раз заключалась в том, чтобы максимально увеличить их стабильность (иначе вакцина не могла бы долго храниться) и предотвратить их распознавание иммунной системой.
7️⃣ Кроме того, у Pfizer наблюдались проблемы с раскрытием информации даже о тех побочках, которые были признаны следствием вакцинации. Например, хотя связь миокардита и перикардита с вакциной была установлена еще до лета 2021 г., в июльском отчете того же года сообщалось о 2 случаях перикардита в ходе КИ (один спустя 28 дней, второй - 2 дня после 2 дозы), оба из которых были сочтены организаторами “не относящимися к исследуемому препарату”. Под давлением FDA им все же пришлось признать связь и включить сообщение об этих случаях в документы, представленные осенью для регистрации вакцины для детей 5-11 лет. Но сколько таких последствий разработчикам удалось скрыть из-за того, что они привлекли меньше общественного внимания❓, так и останется загадкой.
А что делает ИИ и что способен сделать в медицине? За пределами прямо лживых пресс-релизов про "открытие нового антибиотика за полтора часа".
На данный момент с помощью ИИ выполняют 4 принципиальных типа операций:
1️⃣ Поиск молекул с заданными свойствами в базе данных уже известных химических соединений – распознавание лиц в мире молекул. К этому сводится большинство экспериментов с ИИ, подбирающим молекулы по аналогии с теми, на которых производилось их обучение. Результат выдается за открытие, но, как мы видели на примере абауцина, практическая применимость близка к нулю.
2️⃣ Синтез “новых” препаратов путем перебора различных составных частей молекул. Работа по принципу Lego-конструктора из деталей, собираемого компьютерной моделью. Поражает аудиторию (и инвесторов) получением тысяч потенциальных лекарств за считанные минуты. Но прежде чем препарат попадет на прилавок аптеки, разработчикам нужно будет доказать, что "сконструированная" молекула действительно обладает заданным механизмом действия, безопасна и "воплотима в жизнь". Молекулы надо собирать не только на экране монитора, но и на фабрике. А с этим, как правило, проблемы.
3️⃣ Прогнозирование структуры белков. В 2021 г. было объявлено, что DeepMind от Google предсказал структуру 350 тыс. белков, включая 98,5% известных белков человека. Спустя год его база насчитывала уже более 200 млн белковых структур. Это в пресс-релизе. На практике, из 20 тыс. человеческих белков только для трети по оценкам самого алгоритма, структура была определена с точностью более 90%. Учитывая, что в случае с белками "пространственная конфигурация = эффективность" расхождение оценки ИИ с реальностью означает заведомую ошибочность оценки в двух третях случаев. И самое главное, определить ошибается ли ИИ в структуре конкретного белка или нет может лишь человек в ходе громоздких опытов. DeepMind, как и любой другой ИИ, учится на данных, собранных людьми вручную, определяя неизвестные ему белки “по аналогии”. Но кристаллографические исследования, с помощью которых ученые анализируют их структуру, требуют много времени и ленег, из-за чего не так много подтвержденных данных в этой области.
4️⃣ Поиск новых мишеней. Сюда входит выявление корреляций между заболеванием и определенными генами, опухолью и мутациями в ее клетках, конкретным видом рака и экспрессирующимися на поверхности клеток белками, которые могут служить мишенью для терапии. В качестве одного из примеров можно назвать алгоритм Insilico Medicine, которому принадлежит открытие потенциальных мишеней для лечения бокового амиотрофического склероза (в т.ч. 8 ранее неизвестных генов), различных форм рака, фиброза и анемии при ХБП. С помощью их же платформы двое школьников (!) смогли обнаружить 3 гена-мишени для лечения глиобластомы, а ученые из Мюнхена идентифицировали 2 таргетных белка для лечения острого миелоидного лейкоза с помощью CAR-T терапии. До этого CAR-T не могла применяться против этой формы лейкоза, поскольку на поверхности его раковых клеток отсутствует белок CD19, который служит стандартной мишенью. ИИ смог выявить подходящие для терапии белки, характерные именно для ОМЛ, среди 25 тыс. других белков клеточной мембраны.
Теоретически (и этого все ждут и всем обещают) конечная цель ИИ в медицине - создание таких видов терапии, разработка которых оказалась не под силу людям: новых подходов, позволяющих взглянуть на лечение заболеваний под другим углом. Ближе всех к этой цели подошли модели, созданные в рамках четвертого подхода, но и они все равно повторяют стереотипные действия, которым их обучили. А значит, ИИ можно рассматривать в качестве инструмента, помогающего обрабатывать массивы данных, ждать от него “сверхчеловеческих” достижений в создании лекарств не стоит.
Сознательно не упоминаю сонм моделей по "определению ковида\инсульта\инфаркта\рака по МРТ\кардиограмме\рентгену" (их уже сотни) и так далее. Это просто средство лишить врачей денег и рабочих мест, не способное создать новой ценности кроме заработка авторам алгоритмов и их покровителей-чиновников в принципе.
ЧУДО ОТ AI. НО НЕТ
В пятницу ленты - как мировые, так и российские – облетела новость: «ИИ нашел антибиотик, который спасает от антибиотикорезистентной бактерии, вызывающей особую тревогу ВОЗ». Ух ты! И что там?
1️⃣ Авторы исследования не «открыли новый антибиотик». А хотели показать, что нейросеть можно натренировать искать молекулы, имеющие аналогичные гарантированно эффективным молекулам участки в своей структуре. И эти найденные молекулы тоже могут оказаться эффективными.
Протестировали 7684 химических соединений на условнопатогенной A. Baumannii (та самая, что «вызывает особую тревогу ВОЗ») в пробирке и занесли в программу их молекулярную структуру, указав, какие из них были эффективными, а какие нет. Затем уже «обученную» сетку заставили проанализировать еще 6680 молекул с незафиксированной антибактериальной функцией: «похожи\непохожи».
2️⃣ Несколько стадий отсева – и получили 240 молекул, которые испытали в лаборатории in vitro.
Из них лишь 9 оказались эффективными.
1 самую эффективную назвали «абауцин» и протестировали на мышах (in vivo).
Т.е из тех, что сетка сочла структурно схожими с эффективными, 230 оказались негодными.
3️⃣ Про «победителя», того, что СМИ назвали спасителем человечества.
Молекула изобретена в начале 80-х, как агонист хемокиновых рецепторов –иммуносупрессора, мешающего лимфоциту выполнять его иммунную функцию, двигаясь в очаг воспаления. Делает абауцин с грамотрицательными бактериями примерно то же, что с человеческими лимфоцитами, – блокирует небольшой белок клеточной стенки, похожий на наш хемокин, но в случае с бактерией отвечающий за трансфер гликопопротеинов внутрь клетки.
4️⃣ Грам (-) бактерии имеют сложноустроенную клеточную стенку, которая напоминает мембрану клеток высокоразвитых существ. Поэтому именно они и формируют большую часть антибиотикорезистентной флоры – эволюционно они приспособлены, чтобы «наворачивать» на себя внешние «защитные механизмы». А по-настоящему тяжелые и эффективные средства применять нельзя – так как они будут цитотоксичны и для организма-хозяина.
5️⃣ С точки зрения науки, а не пресс-релиза, произошло следующее: «С помощью нейросети выяснили, что известный с 80-х годов иммуносупрессор оказывается эффективным против грам(-) бактерий». Что полностью соответствует классическим представлениям. Например, рапамицин «открыли» в 80-е как антибиотик, а сегодня он популярный иммуносупрессор. Есть целые типы изначальных антибиотиков, использующиеся как цитостатики в онкологии, например антрациклины.
6️⃣ Выйдет ли абауцин на рынок в качестве препарата хоть как антибиотик, хоть как цитостатик? Вряд ли. Шансы исчезающе малы, был бы потенциал с 80-х годов его бы как-то покрутили за 40 лет. Во всяком случае патентовать его никто не спешит, а это значит, что и деньги на КИ тратить фарма не собирается. Такой вот спаситель человечества типа «Неуловимый Джо».
7️⃣ Впрочем, ученых обвинять не будем. Авторы статьи всего лишь ставили себе целю научить нейросетку выявлять потенциальные антимикробные функции произвольных молекул на примере уже гарантированно эффективных. Что и реализовали в эксперименте. Что-то вроде системы распознавания лиц только для молекул. То же дело. Без претензии на «спасение человечества». Тем более что система эта не первая. И новость об успешном «антибиотике-спасителе», который нейросеть нашла в лице малоэффективного и забытого средства от диабета – «халицине» - уже проходила лет пять назад. Никакого ажиотажа не вызвала. Халицин этот никуда – даже в КИ – не пошел.
ПАНАЦЕЯ? ЧТО ГОВОРЯТ КИ Бывает, фармкомпаниям удается создать препарат, который становится блокбастером на миллиарды долларов и приносит больше дохода, чем значительная часть остального “портфеля” производителя. Для Pfizer таким препаратом в разное время становились Аторвастатин и Виагра, для AbbVie - иммунодепрессант Humira (адалимумаб), для Merck - противораковое моноклональное антитело Keytruda (пембролизумаб).
Выпустив на рынок семаглутид (Ozempic), Novo Nordisk нашел свой философский камень. Его применение при диабете II типа и ожирении, о котором мы уже рассказывали, само по себе представляет золотое дно, но это еще не все: в последнее время его позиционируют как универсальный препарат чуть ли не от всех болезней.
Профилактика рака. В мае 2023 г. в журнале Obesity вышла статья, авторы которой изучали влияние приема семаглутида на функцию "естественных киллеров" (NK-лимфоцитов, участвующих в подавлении злокачественных клеток) в группе пациентов, у которых она была снижена. Ученые пришли к выводу, что за 6 месяцев препарат восстановил их цитотоксичность и способность продуцировать интерферон гамма, необходимый для работы иммунной системы.
Болезнь Альцгеймера. Идея проста: если БА, которую в научных кругах иногда называют “диабетом III типа”, сопряжена с инсулинорезистентностью нейронов, почему бы не применить против нее препарат от диабета II типа? В 2021 г. Novo Nordisk начал сразу 2 КИ семаглутида в отношении БА. Результаты обещают к 2025 г., что не мешает некоторым врачам уже назначать его off-label. Схожие надежды связывают с семаглутидом в отношении и других подобных заболеваний, в т.ч. болезни Паркинсона.
Детская нейроаксональная дистрофия (INAD). Еще одно нейродегенеративное заболевание, при котором происходит накопление железа в мозге. Дети в возрасте 6-18 месяцев начинают терять приобретенные навыки, после чего у них постепенно развивается вегетативное состояние. В 2022 г. в Nature вышла статья: введение семаглутида улучшало моторную функцию мышей с INAD, а также увеличивало продолжительность их жизни. Это могло бы позволить ему занять ту же нишу, что и у спинразы для лечения СМА, если бы массовое применение при диабете и ожирении не требовало держать цену на сравнительно низком уровне.
Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Лечение НАСГ - еще одна заманчивая цель для многих фармкомпаний, которые пробуют против него десятки препаратов. Оземпик не стал исключением: в 2021 г. вышли результаты фазы II КИ, вызвавшие у разработчиков смешанные чувства. Хотя первой цели (избавления от НАСГ без ухудшения фиброза) удалось достичь 59% тех, кто принимал 0,4 мг семаглутида, против 14% в группе плацебо, со второй (снижение тяжести фиброза на 1 степень) все было менее однозначно. Ее достигли 43% пациентов в экспериментальной группе и 33% в контрольной. Зато у 35 пациентов из 240, принимавших семаглутид (14,6%), были зафиксированы опухоли (в т.ч. 3 злокачественные) против 6 из 80 (7,5%) в группе плацебо (0 злокачественных). Несмотря на это, Novo Nordisk продолжает КИ в отношении НАСГ.
Сердечно-сосудистые заболевания. Если о том, что семаглутид снижает риск смерти от инфаркта и инсульта при диабете II типа, говорили давно, то теперь его пытаются продвигать даже среди тех, кто им не страдает. Исходный постулат - люди с ожирением предрасположены к высокому давлению и сердечно-сосудистым нарушениям, а значит, прием семаглутида показан им не только из-за веса. Но последние исследования, впрочем, это опровергают. Достоверно известно, что на семаглутиде вероятность "сердечно-сосудистых событий" у людей из группы риска снижается.
В общем, очередная панацея найдена. Никак не сомневаясь в добросовестности исследователей семаглутида, отметим что повальная увлеченность новым типом препаратов – дело достаточно обычное. После этапа прописывания "от всего" препарат, наработав историю побочных эффектов и разочарований, занимает свою нишу. Так было например после введения в оборот стероидов в 50-60-х, статинов в 80–90-х, моноклональных антител в нулевых. Полагаем, так будет и сейчас.
🦠🧪НОВЫЕ ПОДХОДЫ К АНТИБИОТИКАМ - 1
Посвятим эту неделю разбору новинок в области антибиотикотерапии. На самом деле, тут все не так плохо, как говорят алармисты резистентности. Появляются новые не просто препараты, а группы антибиотиков и даже подходы к борьбе с инфекцией.
Один из них недавно представила команда ученых из Австралии, США и Оксфордского университета: они создали новый антибиотик, в котором постоянно меняется расположение атомов. Усовершенствованию подвергся ванкомицин, сильный больничный антибиотик из группы гликопептидов, считающийся препаратом “последней надежды”, резистентные штаммы к которому, тем не менее, были зафиксированы еще в конце 1980-х гг. Ванкомицин блокирует дипептид D-Ala-D-Ala, присутствующих в клеточной стенке грамположительных бактерий, но со временем последние адаптировались, заменив в дипептиде второй аланин на лактат (D-Ala-D-Lac), который ванкомицин уже не распознает.
Исследования показали, что димеры (сложные молекулы, состоящие из 2 молекул) ванкомицина могли обходить защиту бактерий с помощью альтернативного механизма - нарушения функции белков, важных для клеточной стенки, но ученые дополнительно их усовершенствовали.
Они разработали сложную молекулу SVD (2 молекулы ванкомицина прицепленные особым образом к т.н. "бульваленовому ядру", становящемуся стержнем всей конструкции. Бульвален представляет собой молекулу, отдаленно напоминающую пирамиду: с основанием в форме треугольника, из углов которого выходят 3 ребра и соединяются в вершине. Его необычность состоит в том, что его двойные связи и треугольник-основание постоянно перемещаются, при этом молекула сохраняет свою форму.
Было подсчитано, что у бульвалена есть более 1,2 млн различных вариантов соединения атомов (изомеров), которые перетекают из одного в другой. Традиционно ученые сравнивают молекулы антибиотиков с ключом, взаимодействующим с целевыми молекулами бактерий (“замком”). При формировании резистентности “замок” видоизменяется, и требуется много усилий, чтобы создать, протестировать и выпустить новый антибиотик – "ключ". В этом отношении молекулы с бульваленовым ядром представляют собой не ключ, а отмычку, способную самостоятельно подобрать необходимую конфигурацию атомов.
Линкеры - молекулы, соединяющие бульвален и ванкомицин, их гибкость позволяет бульвалену изомеризироваться, вместо того, чтобы сохранять одну конфигурацию. Необходимость гибких линкеров была подтверждена на практике. После многократной обработки штамма обычным ванкомицином минимальная ингибирующая концентрация (количество антибиотика, останавливающее рост бактерий) повысилась в 32 раза (возникла устойчивость к антибиотику), 3 контрольными вариантами SVD с жесткими линкерами - в 4-16 раз (устойчивость на ранней стадии), SVD с гибким линкером - в 2 раза (высокая восприимчивость). То есть даже устойчиво резистентный к ванкомицину штамм оказывается в 16 раз менее резистентным к SVD-антибиотику.
В других тестах авторы показали, что SVD-ванкомицин (видимо, в силу своей существенно более гибкой структуры) оказывается значительно менее нефротоксичным, чем обычный препарат.
Но настоящая разница заключается в эффективности: когда клеточные линии заражали резистентными штаммами энтерококков, без лечения на 7 день были живы только 10% клеток. Обычный ванкомицин увеличивал этот показатель до 40%, в то время как SVD - до 70%. Авторы полагают, что перспективы этой технологии не исчерпываются только одним препаратом, ее можно будет применять для многих. Динамическое же ядро молекулы бульвалена станет залогом того, что возбудители не выработают к препарту иммунитет в принципе.
Меня критикуют любители Европы за внимание к Бразилии. Пиши, говорят, про Лихтенштейн или там Люксембург. Вот там все, как в России. А в Бразилии совсем же не похоже, не интересно и не актуально. Но не могу остановиться я. Там все такое вкусное и очень смешное.
Последняя прекрасная история про то, как победившие "демократы" собираются посадить экс-президента страны с 200 млн жителей за несоблюдение ковидных правил.
Глава их аналога Счетной палаты, отвечающий в т.ч. за прозрачность государственной политики, заявил, что у них есть данные о том, что Болсонару подделал записи о собственной вакцинации против COVID-19 в общей базе данных, воспользовался ими для поездки в США, после чего удалил. Сам Болсонару всегда заявлял об отказе вакцинироваться. Отдельную полицейскую операцию по поводу выведения Болсонару на чистую воду назвали Venire (от лат. Venire contra factum proprium - “запрет противоречивого поведения”).
ВС Бразилии санкционировал изъятие “оружия, боеприпасов, компьютеров, паспорта, планшетов, сотовых телефонов и других электронных устройств”. Полиция, посетив бывшего президента 3 мая в 6 утра, выполнила распоряжение лишь частично - изъят был только телефон.
Всего в рамках операции ВС выдал 16 ордеров на обыск и конфискацию и 6 на превентивный арест, включая задержание непосредственного помощника Болсонару подполковника Мауро Сида. Его обвиняют в том, что он лично фальсифицировал информацию в базе Минздрава не только в пользу Болсонару, но также его семьи. Полиция подозревает его аж в 4 преступлениях: нарушение санитарно-эпидемиологических мер, преступный сговор, внесение заведомо ложных данных в информационные системы и развращение несовершеннолетних. Последнее относится к 12-летней дочери Болсонару, которая с подачи отца якобы тоже получила фальсифицированное свидетельство. Так вот ты какое, развращение несовершеннолетних по-бразильски!
Комментируя информацию о том, что Болсонару якобы получил дозу вакцины Janssen в июле 2021 г., глава CGU (СП Бразилии) де Карвальо заявил: “Запись об этом существует. По крайней мере, насколько нам известно”. Генеральная прокуратура, пытаясь выгородить Болсонару, заявляла, что Сид действовал без его ведома, но все же признала факт фальсификаций. В свою очередь, за Сида вступились Вооруженные силы, заявив, что это не более чем провокация со стороны ВС, и они “озадачены и раздражены” операцией.
В свою очередь в заявлении ответственного за всю эту ерунду судьи ВС де Мораеша говорится, что “криминальная структура со временем консолидировалась, действуя на постоянной основе для вставки ложных данных о вакцинации против Covid-19 в пользу Болсонару” (и растления несовершеннолетних), и что преступление совершалось при его непосредственном участии.
Уровень собранных доказательств потрясает. Например, в деле фигурирует то, что найденные в доме Сида наличные деньги "судя по всему: были "прямым вознаграждением" за фальсификацию данных.
При этом Болсонару не было необходимости вводить ложную информацию о вакцинации для посещения США. Как заявил представитель Госдепартамента США Патель, на момент его нахождения в стране он, как глава государства, мог въехать, просто сдав тест. Сам Болсонару заявил, что никогда не посещал страны, которые отказывались принимать его без сертификата.
Полиция оставила ему находящееся в доме оружие ("для самозащиты" – Бразилия есть Бразилия) и паспорт. Но телефон забрала. Очевидно, информация в нем послужит уликами по 25 делам, которые сейчас возбуждены против Болсонару.
Эта ситуация раскрывает, почему власть Бразилии не торопится отменять множество формальных ковидных ограничений, которые в стране не соблюдаются примерно никем. Если бы они были отменены, преследование высокопоставленных лиц за прошлые нарушения мер против COVID-19, показалось бы крайне смешным - но раз они еще действуют, то формально все в порядке.
Как по мне, это все очень мило. Ковид умер, но дело его живет. Ну и вечнозеленое "демократия это власть демократов", чего уж там.
ХОЧЕШЬ ПОХУДЕТЬ? СПРОСИ, КАК НЕ НАДО
Одна из наиболее влиятельных кампаний в области медицины - борьба с ожирением, в продвижение которой производители препаратов вложили душу и миллиарды долларов ради создания нового рынка.
ИМТ > 30 был автоматически приравнен к целому спектру заболеваний, от повышенного давления и диабета до риска ранней смерти от инфаркта и инсульта (которые не обязательно проявляются у людей с повышенным весом и часто преследуют тех, у кого его нет). Но если основным нарративом предшествующих десятилетий была борьба с ленью за свое здоровье, то более поздние исследования показали сложность и многосоставность выработанного в процессе эволюции механизма накопления жира, который отвечал за выживание в период голода. Это объясняло то, почему диеты и занятия спортом часто не действуют совсем, а сброшенный вес возвращается, стоило только ослабить ограничения - но привело медицинское сообщество не к мысли о том, что стоит пересмотреть политику, а к ее ужесточению: теперь бороться с ним полагалось самым жестким образом с раннего детства. В январе 2023 г. Американская академия педиатрии выпустила рекомендации, согласно которым необходимо активно снижать вес у детей от 2 лет, с 12 для этого можно применять препараты, а с 13 - операции. Аргументировалось это следующим образом: “нет никаких доказательств того, что “выжидательное наблюдение” или отсроченное лечение подходят для детей с ожирением”.
Фармкомпании с готовностью предложили целый арсенал средств. Наиболее перспективными на данный момент считаются агонисты рецептора ГПП-1, такие как семаглутид (Ozempic, Wegovy), тирзепатид или ликсисенатид. Они повышают секрецию инсулина, снижают выработку его антагониста глюкагона, замедляют переваривание пищи и способствуют быстрому насыщению. Хотя основное показание к применению арГПП-1 - диабет 2 типа, в последние годы их начали регистрировать или назначать off-label для снижения веса.
Когда Novo Nordisk отчитался об эффективности Wegovy, это произвело фурор: спустя 68 недель (15,6 месяцев) после начала приема группа, принимавшая семаглутид потеряла в среднем 14,9% массы тела против 2,4% в группе плацебо. Обе группы при этом соблюдали диету и активно занимались спортом. Но даже официальные данные позволяют извлечь больше информации, чем хотел показать производитель: снижение веса достигло пика к 60 неделе, после чего участники группы начали снова его набирать. Это свидетельствует об адаптации организма к препарату, что требует повышения дозы. Еще быстрее вес возвращается к тем, кто отменил его прием: в некоторых случаях пациенты набирают больше, чем сбросили за все это время.
В отношении побочных эффектов также не все гладко. Расстройства со стороны ЖКТ (тошнота, диарея) были у 74,2% принимавших семаглутид. Серьезные побочки наблюдались у 9,8% (по сравнению с 6,4% в группе плацебо), а 7% против 3,1% прекратили лечение досрочно. Но длительные КИ, крайне необходимые из-за того, что большинству пациентов придется принимать семаглутид годами или даже пожизненно, не проводились. Между тем, среди других побочек могут быть панкреатит, ретинопатия, вплоть до полной потери зрения, желчекаменная болезнь, повреждение почек и неврологические проявления, включая тревогу и депрессию, а доклинические испытания на мышах и крысах показали, что он вызывает медуллярную карциному (один из самых опасных раков щитовидки). Еще одна проблема связана с самим принципом действия арГПП-1: вес снижается за счет того, что чувство насыщения наступает быстрее, что на практике нередко приводит к недоеданию, т.е. пациент потребляет недостаточно калорий. Кроме того, исследования показывают, что опасен не столько сам лишний вес, сколько его резкие изменения: в 2019 г. во Frontiers in Endocrinology был опубликован мета-анализ, показавший увеличение смертности на 36% от сердечно-сосудистых заболеваний при резком наборе и сбросе веса. Как следствие, в погоне за похудением (к которому, из-за социальной стигмы часто стремятся даже те, у кого ИМТ в пределах нормы) можно не только не приобрести, но и потерять здоровье.
Ранее мы уже писали о судебном процессе против GSK по поводу ранитидина - препарата от изжоги, содержащего канцероген N-нитрозодиметиламин (NDMA). В декабре во Флориде был вынесен вердикт в пользу фармкомпании, но пациенты, у которых прием ранитидина привел к раку, продолжают борьбу. Недавно скандал получил новое развитие: журналисты Bloomberg изучили внутренние документы GSK, обнаружив, что уже вскоре после создания ранитидина в 1970-х компанию об его канцерогенности предупреждали как независимые, так и внутренние эксперты. Но разработчик (на тот момент Glaxo) сделал все, чтобы скрыть это. То есть, 40 лет компания продавала препарат, будучи полностью осведомленной о его канцерогенности❗️
Вот факты:
▪️ В 1980 г., незадолго до вывода ранитидина на рынок, британская инвестиционная компания направила инвесторам отчет “Ранитидин - причина для беспокойства”. В нем указывалось, что в условиях кислотной среды желудка содержащиеся во многих продуктах питания нитриты могут реагировать с аминами, входящими в состав ранитидина, с образованием нитрозаминов, канцерогенные свойства которых были к тому времени уже известны. Инвесторов беспокоил потенциальный провал продаж из-за опасений врачей. Glaxo успокоила инвесторов: "На продажах эта информация не скажется";
▪️В ходе одного из КИ в 1981 г., когда 11 добровольцев получали по 150 мг ранитидина дважды в день (стандартная дозировка для взрослых) на протяжении 4 недель, нитрозамины действительно были выявлены, и сведения об этом передали в FDA. Glaxo заявила, что волноваться не о чем, ведь "препарат предназначается только для кратковременного использования";
▪️В 1982 г. компании прислали еще один отчет, на этот раз от Smith, Kline & French, производившей конкурентный препарат циметидин. В отчете прямо указывалось на содержание в ранитидине NDMA. После этого Glaxo поручила провести тесты одному из своих сотрудников, который пришел к тому же выводу. Действий не предприняли;
▪️Отдел разработки настаивал на том, что препарат нужно хранить и транспортировать в холодильнике, чтобы предотвратить деградацию, но руководство отказывалось это делать, беспокоясь о том, как это отразится на маркетинговой стратегии;
▪️ В ходе переговоров с FDA Glaxo умолчала обо всех этих отчетах, представив только позитивные результаты долгосрочных испытаний на грызунах. Но эти данные крайне сомнительны - NDMA широко используют в экспериментах для того, чтобы вызывать опухоли у лабораторных животных;
▪️ Glaxo проводила крайне агрессивный маркетинг, сделавший ранитидин бестселлером: он рекламировался как более безопасный по сравнению с циметидином, в результате чего врачи начали выписывать его даже против заболеваний, не упоминавшихся в инструкции, и на длительный срок (некоторые пациенты принимали его десятилетиями);
▪️Дальше выяснилось, что таблетки ранитидина меняют цвет (признак деградации) с белого на желтый - цвет NDMA. Чтобы замаскировать это, GSK начала покрывать их розовой оболочкой на основе оксида железа. Но препарат выпускался и в виде раствора для инъекций, который тоже менял цвет. К 2010 г. это стало вызывать столько вопросов, что GSK поручила одному из своих ученых провести тесты - но на NDMA ранитидин он так и не проверил, обвинив во всем нарушение условий хранения.
Уже после того, как в 2019 г. независимая лаборатория Valisure протестировала ранитидин и доказала, что NDMA содержится там в крайне высоких дозах, GSK выпустила отчет, где указывалось, что в 1970-х, когда он только разрабатывался, никто не мог предвидеть образование NDMA. Также, хотя FDA и отозвала ранитидин с рынка, она заявила об отсутствии “последовательных сигналов” о том, что он может вызывать рак.
А нам предлагают продолжать верить в то, что безопасность пациентов – главный приоритет фармкомпаний и регуляторов.
🇮🇳💊РИСК ИНДИЙСКИХ ЛЕКАРСТВ
Индия становится все более важным источником лекарств и фармсубстанций для России – и из-за санкций, вымывающих западных производителей, и в связи с взрывным ростом индийской фармы как таковой. Однако в силу специфики регулирования отрасли в Индии это не всегда безопасно.
Последние несколько лет проходят под знаком множества нарушений безопасности со стороны индийских фармкомпаний, и вот новый скандал в США. Увлажняющие капли для глаз, произведенные Global Pharma Healthcare и продаваемые в США под брендами EzriCare и Delsam Pharma, были загрязнены синегнойной палочкой. К концу марта CDC объявили о о 68 пациентах из 16 штатов, 8 случаях потери зрения, 4 операциях по удалению глазного яблока и 3 летальных исходах.
Синегнойная палочка почти всегда сложно поддается лечению, а на этот раз в США попал новый для них и еще более устойчивый к лекарствам штамм VIM-GES-CRPA. CRPA обозначает устойчивость к карбапенемам - классу сильных антибиотиков, используемых для лечения тяжелых и устойчивых к антибиотикам инфекций. А VIM и GES - 2 дополнительных фермента, обеспечивающих защиту бактерии. CDC проверили ее на чувствительность к десяткам антибиотиков, обнаружив, что она не поддается лечению почти ничем, кроме цефидерокола - нового антибиотика, одобренного в США в 2019 г. (в России он не зарегистрирован). Другая проблема состоит в том, что синегнойная палочка может передаваться от человека к человеку, например, через предметы: не все пациенты, пострадавшие от VIM-GES-CRPA, пользовались загрязненными каплями.
Нарушений со стороны индийской компании было выявлено множество: инспекция FDA, проведенная в конце февраля, обнаружила ряд несоответствий санитарным нормам, вплоть до “черного, коричневого жирного налета” на оборудовании в помещении, где разливались глазные капли. Большинство сотрудников в т.н. "чистых помещениях" не имели квалификации для такой работы и носили изношенную спецодежду, очистка по крайней мере одной из разливочных машин попросту не проводилась. Многие из задокументированных нарушений датируются 2021-2022 гг., когда Global Pharma Healthcare поставила в США десятки тысяч упаковок с препаратом. Проверка также выявила наличие синегнойной палочки в закрытых флаконах, которые были многоразовыми, не имели надлежащей защиты от вскрытия и консерванта в составе.
Но произошедшее - обоюдная ответственность индийского производителя и американских регуляторов. Хотя капли поставлялись несколько лет, а первый пациент с VIM-GES-CRPA был выявлен еще 17 мая 2022 г., партии лекарств не отзывались до конца января 2023 г. Дорегистрационная проверка также не проводилась: капли продавались без рецепта, а FDA, как правило, инспектирует производства только перед регистрацией рецептурных препаратов.
Правительство Индии, на репутацию которой сильно повлияли скандалы последних месяцев, наконец, начало предпринимать какие-то действия. В частности, обсуждается создание единых стандартов для регуляторов: хотя для большинства стран общая система экспертизы и одобрения препаратов - само собой разумеющееся явление, в Индии управление крайне децентрализованно.
Помимо национального регулирующего органа, CDSCO, в каждом штате Индии есть свой собственный регулятор с отдельной лабораторией, и коммуникация между ними затруднена, а правила могут существенно отличаться. Как следствие, значительная часть препаратов на рынке Индии вообще не имеет регистрации на страновом уровне, а в случае выявления нарушений и запрета на продажу препарата в одном штате его можно спокойно реализовывать в других.
Несмотря на то, что в Индии теоретически крайне суровые законы (за фальсификацию лекарств можно получить наказание вплоть до пожизненного заключения), на практике за серьезное нарушение можно отделаться небольшим штрафом, а большинство из них не выявляется вообще. В соответствии с правилами в надзорных органах должен быть 1 инспектор на 50 фабрик или 200 дистрибьюторов, чего явно недостаточно, но кадровый голод усугубляет эту проблему еще больше: в некоторых штатах в этой сфере не заполнено больше половины вакансий.
Novartis в очередной раз представил промежуточные результаты наблюдения за пациентами с СМА, прошедших лечение золгенсмой. Прошло 7 лет из планируемых 15, и по итогам наблюдения, как обычно, есть 2 новости: хорошая и плохая.
Хорошая в том, что все 10 пациентов из основного КИ START, получившие высокую дозу золгенсмы, выжили и сохранили все полученные моторные навыки, в то время как без лечения для СМА характерен быстрый регресс. Никто из них не нуждался в постоянной вентиляции легких, все получали пищу через рот. 7 детям также не требовалась неинвазивная вентиляция с помощью BiPAP, хотя до введения препарата таких было только 6. В другом КИ участвовало 25 пациентов, пролеченных до появления симптомов СМА, и 38, чье лечение началось после. В первой группе все дети научились ползать и подтягиваться, чтобы встать, а 4 пациента, ранее не способные ходить без поддержки, смогли это делать. В симптоматической когорте 32 научились сидеть без поддержки.
Плохая новость состоит в том, что, хотя родителей радуют даже небольшие успехи детей, на фоне здоровых сверстников они отнюдь не столь значимы. В исследовании START только 3 ребенка из 10 смогли стоять с посторонней помощью (при среднем возрасте участников 7,1 лет), причем 1 из них смог делать это только после дополнительного лечения спинразой. 4 требовалась помощь при приеме пищи. Из 6 получивших дополнительное лечение 5 не достигли никакого прогресса. Из участников второго КИ 13 из досимптомной когорты (81,3% из тех, о ком были сведения) и 18 из симптоматической когорты (66,7%) продемонстрировали улучшение на 3 и более балла по шкале HFSME. Эта шкала предназначена для оценки моторных навыков у пациентов с СМА, не способных к самостоятельному передвижению. Они оцениваются на основании таких критериев, как способность перевернуться, сесть, встать, двигать конечностями и т.д. Учитывая, что максимальный результат - 66 баллов, увеличение результатов на 3 (что Novartis считает клинически значимой разницей) не столь существенное достижение. У 5 детей из КИ START развилась острая дыхательная недостаточность, требующая механической вентиляции легких. Кроме того, в презентации результатов разработчики по какой-то причине опустили сведения о судьбе детей, получивших в ходе КИ меньшую дозу золгенсмы, хотя ранее ее также отслеживали.
Общие выводы нельзя назвать утешительными. Несмотря на то, что знаменитая стоимость золгенсмы в $2,1 млн устанавливалась исходя из того, что пациенту не придется прибегать к другим препаратам против СМА, на практике родители, собрав эту сумму, позже вынуждены искать средства на нусинерсен или рисдиплам, которые также стоят негуманных денег. Но эффект не гарантирован и здесь. На данный момент во многих странах идут дискуссии о том, кто должен финансировать лечение детей с СМА, среди которых претендентов на дорогостоящие препараты становится все больше. В Бразилии родители бомбардировали правительство судебными исками (ключевым в разбирательствах был как раз аргумент о том, что после лечения золгенсмой государству больше не придется тратить средства на пациентов), пока в феврале 2023 г. оно не добавило препарат в список тех, расходы на которые покрываются за счет национальной системы здравоохранения. В Словакии, после того, как государственная страховая VsZP отказалась оплатить золгенсму для девочки с СМА 2 типа, сославшись на несоответствие случая критериям, это решение обжаловали ее лечащий врач и национальный центр по правам человека, заявив, что отказ - проявление дискриминации. 13 марта окружной суд Братиславы обязал VsZP заплатить за лечение, заявив, что приоритет экономических критериев над жизнью нарушает принцип соразмерности и препятствует оказанию врачебной помощи. С этой точки зрения Novartis не мог выбрать нишу удачнее: однократный прием препарата служит главным стимулом для правительств, который перевешивает даже заоблачную стоимость, а разбор реальных последствий воспринимается как слишком циничный акт, чтобы озвучивать опасения по этому поводу в зале суда.
Политолог Глеб Кузнецов о том, как спустя десятилеия война в Ираке влияет на здоровье и здравоохранние
/channel/glebsmith77/50
АНТИМОНОПОЛЬНОЕ ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВО - НЕТ, НЕ СЛЫШАЛИ
В конце февраля были отклонены ходатайства Pfizer и почти 2 десятков других компаний о снятии обвинений по одному из самых крупных и интересных дел в отношении фармбизнеса - о “всеобъемлющем заговоре” по установлению цен на дженерики.
Согласно исследованию Счетной палаты, 300 препаратов из 1441, входящих в перечень Medicare Part D, испытали по крайней мере однократный резкий рост цен на 100% или более. В 2014 г. штат Коннектикут инициировал собственное расследование, к которому позже присоединилось еще 50 штатов. В 2016 г. был подан иск, изначально в отношении 2 препаратов: антиаритмического дигоксина и антибиотика доксициклина, в дальнейшем этот перечень был расширен до нескольких десятков наименований.
Повышение цен на препараты удалось фармкомпаниям благодаря тому, что они сформировали картельную сеть, согласованно устанавливающую цены. Отношения между ее участниками были столь тесными, что они пользовались единой терминологией.
Так, “справедливая доля” относилась к доле рынка каждого игрока, устанавливаемой в соответствии с неформальным “регламентом”. Термин подразумевал, что одновременно заходящие на рынок компании могут претендовать на равные доли: если их 2, то каждой доставалось по 50%, если 3, то 33,3%, и т.д. В том случае, если одна из компаний присутствовала на нем раньше других, ее часть была больше, чем у остальных: например, при более позднем выходе на рынок второй компании она получала только 40%. На “стабильном” рынке, где все действовали согласно правилам, повышение цен осуществлялось синхронно и было предварительно согласовано - удерживание их конкурентом на прежнем уровне или снижение, чтобы захватить часть “чужого” рынка, воспринималось как нарушение.
Еще один термин - “играть по правилам в песочнице” относился к добровольному соблюдению правил. Например, когда посредник Greenstone (дочерней компании Pfizer) обратился к Teva с просьбой уступить ему определенную целевую аудиторию каберголина, то заверил, что “Greenstone пообещал играть по правилам в песочнице”. Teva согласилась отдать ему запрашиваемую ЦА. В свою очередь, те компании, которые “играли по правилам в песочнице”, обычно обозначались как “ответственные” или “рациональные".
Были и исключения – например, Teva использовала для этого собственную терминологию: игроки оценивались в зависимости от их “качества”, т.е. готовности сотрудничать, по шкале от +3 (“наиболее качественные”) до -3 (“наименее качественные”). На основании этого принимались решения о повышении цен: основными кандидатами были те препараты, на рынке которых, помимо Teva, присутствовал 1 “высококачественный” конкурент. Дискуссии о повышении цен проходили между руководством компаний в неформальной обстановке, а затем - между сотрудниками по электронной почте и смс. Так, по поводу одного из препаратов состоялся следующий диалог между Heritage Pharmaceuticals и Citron Pharma:
H: Мы поднимаем цену прямо сейчас - просто сообщаем вам, Teva говорит, что они последуют нашему примеру. Aurobindo тоже согласен.
C: Мы определенно собираемся поднять цену ... делаем это немедленно.
H: Мы поднимаем на 200% по сравнению с текущей рыночной ценой.
Таким образом устанавливались цены на сотни препаратов. Например, беназеприл, применяющийся для лечения гипертензии, до августа 2013 г. стабильно стоил около $7 за упаковку из 20 таблеток. Но 9 августа производитель Mylan резко поднял цену на 334% до $33, а 20 августа за ним последовал Sandoz (407%, $32,4). Упаковки по 100 таблеток стоили почти столько же, $34, но вскоре рост цен затронул и их - к июлю 2014 они продавались уже по $149. И это не единственная впечатляющая история: стоимость упаковки доксициклина между 2013 и 2014 гг. выросла на 8281%, с $20 до более чем $1800, альбутерола сульфата - на 4000%, с $11 до $434, правастатина - на 500%, с $27 до $196.
Профсоюз медиков Великобритании закупил рекламу в газетах, кстати.
(Прет-а-Манже – сеть кафе)
ИТОГИ COVID 🇸🇪VS🇬🇧
10 марта в the Telegraph вышла статья, подводящая итоги пандемии COVID-19 в Швеции с сравнении с другими странами, в частности, с Великобританией. Хотя ограничения в последней также были одними из самых мягких в мире, этого все же хватило, чтобы обусловить значительную разницу в ущербе, причиненном локдаунами - от экономического до социального.
Итак, что мы знаем об антиковидной политике Швеции и ее итогах?
▪️В отличие от, например, Италии, Швеция не стала отказываться от использования своего плана по борьбе с пандемиями, который изначально был разработан в качестве мер против гриппа. Эта стратегия опиралась не на локдауны, а на рекомендации по поддержанию социальной дистанции. Ношение масок также носило рекомендательный характер, причем их применение ограничивали определенными ситуациями: так, с января 2021 г. власти советовали надевать маски в общественном транспорте с 7 до 9 часов утра и с 16 до 18 часов вечера.
▪️К концу зимы 2022 г., когда уже можно было подводить итоги волн диких штаммов и дельты, у Швеции оставался один из самых низких в Европе уровней смертности: 1614 смертей от COVID-19 на млн человек против 2335 в Великобритании.
▪️ ВВП Швеции упал в 2020 г. на 2,9%, в то время как в Великобритании - на 9,4%. Государственный долг вырос в Швеции на £3 тыс. на душу населения по сравнению с предыдущим годом и на £8,4 тыс. в Великобритании.
▪️Хотя в обеих странах наблюдалось снижение числа обращений к врачам с заболеваниями, не связанными с COVID-19, а многие плановые операции откладывались, в Швеции показатели были ниже. Там число экстренных обращений, не имеющих отношения к коронавирусу, снизилось на 31%, а проведенных плановых операций - на 20%, в то время как в Великобритании эти показатели составляли 57% и 34% соответственно. В Британии число пациентов в листе ожидания увеличилось с 4,4 млн перед пандемией до 9,2 млн. В Швеции, где до пандемии было 130 тыс. ожидающих медицинской помощи, к октябрю 2021 г. их число оценивалось в 170 тыс.
▪️Также в Швеции, где на домашнее обучение были переведены только старшие школы, значительно меньше от пандемии пострадали дети: в отношении как заболеваемости и социальной депривации, так и качества обучения. Многие страны столкнулись с “инфляцией оценок” - явлением, при котором проверка знаний осуществлялась менее строго и ученикам чаще выставляли высокие баллы, хотя учебный материал урезался. Но в Швеции это также практиковалось меньше, чем в других странах. The Telegraph приводит оценки (хотя и произвольные) того, как падение качества образования может отразиться на будущей зарплате учеников: в Великобритании оно обойдется им суммарно в £350 млрд, в то время как в Швеции - только в £800 млн.
▪️Согласно опросу Pew Research Center, граждане Швеции оценивали действия своего правительства в период пандемии выше, чем жители других западных стран. 82% заявило, что власти справились хорошо (против 68% в Великобритании и 58% в США). Около 74% респондентов из Швеции также заявили, что пандемия сплотила нацию, и только 36% утверждали, что она ее разобщила. Для сравнения, среди жителей США о разобщении говорили 81%, в Германии - 78%, в Великобритании - 59%.
▪️Примечательно, что единственная сфера, где Швеция потерпела поражение, как раз и была той, где она ввела наиболее жесткие ограничения. Людям старше 70 лет было рекомендовано ограничить контакты с окружающими, а визиты в дома были престарелых были запрещены. Но в конце 2020 Агентство общественного здравоохранения Швеции пришло к выводу, что почти 90% смертей от COVID-19 пришлись на людей от 70 лет, причем половина из них проживала в домах престарелых. Хотя эта возрастная группа наиболее уязвима перед коронавирусом во всех странах, снижение иммунитета из-за изоляции также нельзя сбрасывать со счетов.
▪️ Это подтверждает и исследование Kaiser: люди старше 75 лет были в Швеции единственной возрастной группой, в которой в 2020 г. наблюдалась избыточная смертность. Всего в стране в тот год была 61 избыточная смерть на 100 тыс. населения, при 160 в США, 155 в Бельгии и 122 в Великобритании.
МЕТФОРМИН. И СНОВА ХОРОШИЕ НОВОСТИ
6 марта опубликован препринт новой статьи, посвященной влиянию метформина на развитие постковидного синдрома.
Метформин – недорогой, широко известный препарат против диабета 2 типа, который снижает инсулинорезистентность тканей и производство глюкозы в печени, а также повышает уровень фактора дифференцировки роста-15 (GDF15). GDF15 - белок, регулирующий в т.ч. тяжесть воспаления и усиливающий сопротивляемость организма инфекции. В последние годы ученые все чаще обсуждают возможность применения метформина за пределами лечения диабета. Авторы препринта решили проверить его эффект на пациентах с COVID-19 в сравнении с противопаразитарным ивермектином и антидепрессантом флувоксамином - все они упоминаются в научной литературе в связи с потенциальным терапевтическим действием при ковиде\постковиде.
В исследовании приняли участие 1125 человек, которых наблюдали в течение 300 дней после перенесенного COVID-19. Их распределили на 5 групп: принимавших метформин, ивермектин и флувоксамин, а также 2 вида плацебо, внешне соответствующих метформину в одном случае и ивермектину+флувоксамину в другом. КИ проходили в режиме т.н. “четверного ослепления”, когда никто из пациентов, организаторов, медработников и тех, кто анализировал результаты, не знал, кто принимал какой препарат. В ходе исследования диагноз “постковидный синдром” был поставлен 94 пациентам (8,4%). В группе метформина таких было только 6,3% против 10,6% в контрольной, в то время как ивермектин (8%) и флувоксамин (10,1%) - что вряд ли удивительно - не дали никакого преимущества по сравнению с соответствующим плацебо (7,5%).
Авторы объясняют эффект метформина тем, что он снижает воспаление и окислительный стресс, в т.ч. в присутствии возбудителя COVID-19. В исследованиях in vitro на эпителиальных клетках легких и бронхах было обнаружено, что он восстанавливал процесс аутофагии - переработки клеткой ее ненужных или дисфункциональных компонентов, а также ингибировал процесс высвобождения провоспалительных цитокинов интерлейкина-1 и интерлейкина-18. Не менее важный эффект был связан с тем, что он предотвращал старение нейронов, использующих дофамин в качестве нейротрансмиттера - что, как полагают авторы, может иметь отношение к снижению нейродегенеративных последствий постковидного синдрома. Это, в свою очередь, дополняет перспективы метформина как нейропротектора и препарата, замедляющего старение за счет снижения воспалительной нагрузки на организм. До сих пор множество иммунодепрессантов и антиоксидантов (рапамицин, кверцетин и т.д.) аналогичным образом привлекали внимание ученых, находящихся в поиске как терапии против COVID-19, так и лекарства против старения.
За последние годы число исследований на тему терапии старения возросло в разы. Например, одно из них показало, что продолжительность жизни принимавших метформин пациентов с диабетом, несмотря на большее число сопутствующих заболеваний, была на 15% выше, чем у контрольной группы без диабета. Пациенты, лечившиеся препаратами сульфонилмочевины, имели еще более низкие показатели выживаемости - на 38% ниже, чем в группе метформина (что может быть связано с их токсичностью). Тем не менее, авторы пришли к выводу, что метформин продлевает продолжительность не столько жизни (т.к. в группах метформина и контрольной они были сопоставимы), сколько периода здоровья. Авторы другой статьи, опубликованной в 2021 г. в журнале Frontiers in Endocrinology, отмечали, что он улучшает метаболический профиль, ингибирует рост некоторых видов раковых клеток, защищает от сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний.
Относительно влияния метформина на людей, не страдающих диабетом, также есть хорошие новости. Например, крупное исследование, проводившееся в 2004-2009 гг. на 67 731 добровольцах в возрасте от 65 лет, у которых не было диабета и деменции, показало, что в группе принимавших метформин деменция развивалась реже.