4420
Канал о коронавирусе, обществе, медицине и биотехнологиях
ДО РЕШЕНИЯ СУДА
На май анонсировано очередное судебное разбирательство по поводу препаратов против ВИЧ от Gilead. Это сложное и многосоставное дело. В нем смешались и монополизация рынка, и тяжелые побочки, и сверхприбыль при копеечной себестоимости.
Тенофовир был впервые синтезирован Академией наук Чехословакии и запатентован в 1984 г. в качестве препарата против вируса простого герпеса. В конце 1990-х ученые Gilead доказали его эффективность против ВИЧ, а также разработали пролекарство, позволяющее принимать его в виде таблеток - тенофовир дизопроксил фумарат (TDF). В этой форме он впервые вышел на рынок в 2001 г. под торговым наименованием Viread, в 2004 г. за ним последовала Truvada, оба препарата принадлежали Gilead.
В 2007 г. исследователи CDC сделали открытие: тенофовир также действовал и в качестве доконтактной профилактики ВИЧ. Они самостоятельно провели КИ (роль Gilead при этом состояла, главным образом, в том, что он бесплатно предоставил для исследований Truvada) и запатентовали этот вариант применения на государство. Но бенефициаром снова стала фармкомпания: после того, как в 2012 г. FDA одобрила Truvada в этом качестве, Gilead взвинтил цену до $2 тыс. за упаковку, рассчитанную на месяц приема, при стоимости ее производства менее $6. Линейка препаратов против ВИЧ на основе TDF, перечень которых был позже расширен, приносила Gilead большую часть его прибыли. Например, доход от одной только Truvada в 2018 г. составил $3 млрд.
Почти сразу же после вывода на рынок Viread и Truvada Gilead разработал другую форму тенофовира - тенофовир алафенамид фумарат (TAF), который требовал меньших доз, легче переносился и вызывал значительно меньше побочек. Но препараты на основе TDF стали блокбастерами сразу после своего выхода, и, вместо того, чтобы резать курицу, несущую золотые яйца, Gilead решил отодвинуть выход TAF до окончания сроков патентов на TDF. Еще в 2004 г. он заявил о приостановке разработки, сославшись на то, что вещества слишком похожи, но в 2015 г. препарат на основе TAF, Genvoya, все же увидел свет. То, что предшествующие 11 лет он мог приносить пользу пациентам, было явно второстепенным. Дело в том, что помимо упомянутых в инструкции побочек (усталость, тошнота, головная боль и т.д.), у более токсичного TDF есть и другие: проблемы с почками, вплоть до их отказа, и повышенная ломкость костей. За время разбирательств накопились данные о 9 тыс. случаев тяжелых побочных эффектов одной только Truvada, а также о по крайней мере 718 смертях от последствий ее приема. Несмотря на это, Gilead продолжал рекламировать препараты на его основе как абсолютно безопасные (игнорируя даже те побочки, которые были указаны), за что неоднократно получал предупреждения от FDA. В мае 2018 г. против компании были поданы сразу 2 иска: по поводу продвижения препарата с серьезными незаявленными последствиями приема и намеренного придерживания его более безопасной версии до истечения патентов.
На этом поводы Gilead для беспокойства не заканчиваются: в августе 2022 г. было вынесено предварительное решение по поводу еще одного дела, о монополизации отрасли, принятое не в пользу компании. Еще в 2012 г. ее уведомил индийский производитель Cipla Ltd о том, что собирается начать выпуск дженерик-версии TDF. К 2014 г. было достигнуто соглашение: в обмен на круглую сумму Cipla отказалась от этих планов до истечения патентов, и первые дженерики попали на американский рынок только в 2020 г.
Еще одна схема, используемая Gilead, подразумевала сговор с другими крупными игроками в сфере терапии ВИЧ (Johnson & Johnson, Teva и Bristol Myers Squibb), который позволял им бесконечно повышать цены и препятствовал выходу на этот рынок других игроков - как раз продолжение этого разбирательства мы и увидим в мае.
Пока же примечательно, что, несмотря на все нарушения и тяжелые побочки, никто так и не сделал попытки отозвать препараты на основе TDF: та же Truvada до сих пор продается как в США, так и в России, где стоит меньших, но все равно неоправданных денег - 15 тыс. рублей за упаковку.
АНТИБИОТИКИ ПО РЕЦЕПТУ ИЛИ БЕЗ? ЧЕГО ЖДАТЬ
Вновь разговоры о ужесточении условий отпуска антибиотиков в аптеках. Хотя формально в России их продажа без рецепта запрещена, антибиотики часто продают, не требуя его. Теперь за подобное нарушение грозят более крупными штрафами, а при повторных эпизодах - отзывом лицензии. Намерения самые благие, а аргументация повторяет официальную позицию ВОЗ: антибиотикорезистентность - главный бич здравоохранения XXI века, способный погубить больше людей, чем инфаркты, инсульты и онкологические заболевания, взятые вместе.
Повторим:
Миф 1️⃣ «Бесконтрольный прием антибиотиков приводит к массовой антибиотикорезистентности». Чушь. Это явление обычно наблюдается в больницах, где сходятся 3 фактора: пациенты с ослабленным иммунитетом, большое число возбудителей и множество различных антибиотиков. Это идеальная среда для естественного отбора бактерий по устойчивости к препаратам. Вне больниц даже распространенные антибиотики чаще всего действуют нужным образом, а у пациентов всегда есть большой перечень альтернатив. Но и в больницах врачи как правило успешно справляются с резистентностью с помощью различных препаратов - от тех, которые меньше других способствуют выработке устойчивости, например, фторхинолонов, до антибиотиков №резервного списка» ВОЗ. Последние, как правило, весьма редкие и дорогие - стоимость курса может доходить до нескольких сотен тысяч рублей. То есть подхватить «антибиотикорезистентный штамм» больному в больнице проще, чем многократно употребляя антибиотики при инфекции дома.
Миф 2️⃣ «Резистентность к антибиотикам - свойство пациента, а не инфекции». Вот, например, слова целого профессора МГМУ им. И.М.Сеченова Яковлева: «Ребенка 10 месяцев госпитализировали с пневмонией - ничего не помогало. Выделили пневмококк, устойчивый ко всем антибиотикам, кроме одного, который не применяется в педиатрии. Пока его доставили, он умер от септического шока. Оказалось, к 10 месяцам жизни ребенок прошел уже три (!) курса антибиотиков, и его организм выработал к ним устойчивость». Чушь. Организм человека по определению не может выработать резистентность к антибиотику, это свойство патогена, который в процессе эволюции «учится» блокировать его действия. Что касается умершего ребенка, то такая частота тяжелых инфекций в малом возрасте почти наверняка указывает на первичный иммунодефицит (ПИД). Вместо того, чтобы винить в «неправильном» лечении антибиотиками, врачи должны были назначить набор генетических тестов на основные иммунодефициты. Но антибиотики тут, в любом случае, ни при чем.
Миф 3️⃣ «В развивающихся странах и в России распространено бесконтрольное потребление антибиотиков, способствующее выработке резистентности, в то время как в Европе они применяются редко и по показаниям». Сторонники этой точки зрения часто выражают сожаление, что антибиотики используются для лечения всех слоев населения. Например, тот же Яковлев в качестве 2 основных причин резистентности называет их доступность «людям любого достатка и во всех странах мира» и добавление антибиотиков в рацион с/х животных, которое ускоряет и удешевляет производство мяса. Между тем, оба фактора позволяют справиться с настоящими глобальными проблемами - отсутствием всеобщего доступа к медицинской помощи и голодом, что спасает больше жизней, чем когда-либо сможет погубить резистентность. Вторая часть этого мифа, о России, также неверна: статистика свидетельствует, что в нашей стране потребление антибиотиков ниже, чем в значительной части государств Европы. Так, по данным ВОЗ, в 2015 г. в России на 1 тыс. населения в среднем приходилось 14,82 доз антибиотиков в день, в то время как в Великобритании - 20,47, во Франции - 25,92, в Италии - 26,62, а в Греции - 33,85.
При этом, невозможность купить антибиотики без рецепта может привести к перегрузке системы здравоохранение не меньшей, чем при ковид; вызовет появление черного рынка препаратов (с неизбежным фальсификатом) и в конечном итоге убьет больше людей, чем антибиотикорезистентность в самом плохом сценарии. Но когда это пугало какого регулятора? Главное – чтоб порядок был.
ЩИТ HAPPENS
Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл, уже подаривший миру несколько препаратов от COVID-19, включая ремдесивир, на днях представил новую коммерчески перспективную идею по профилактике. Препарат SHIELD (англ. - “щит”), которому посвящена статья в Nature, устроен просто, как все гениальное.
Он представляет собой вдыхаемые микросферы, состоящие из 3 компонентов: полиакриловой кислоты, эфира N-гидроксисукцинимида и желатина. После вдыхания мелкие частицы (0,5–5 мкм) оседают в легких и разбухают от влаги более чем в 10 раз, после чего слипаются друг с другом, выстилая поверхность дыхательных путей. Функция SHIELD состоит в том, чтобы усиливать барьерную функцию слизи, делая ее более плотной и не давая вирусу проникнуть в ткани. Авторы протестировали препарат на мышах, которым интраназально вводили псевдовирус SARS-CoV-2 через 4 часа (на тот момент SHIELD блокировал 75,8% вирусных частиц), 8 часа (57,7%) и 24 часа (17,7%). В испытаниях на нечеловекообразных приматах они также обнаружили, что вирусная нагрузка в экспериментальной группе была в 50-300 раз ниже, чем в контрольной. Компоненты препарата оказались сравнительно безопасными: ученые указывают, что даже при большой его концентрации жизнеспособность клеток сохранялась на уровне 95%, а в тесте с многократным введением SHIELD мышам в течение 2 недель это не влияло на функцию легких.
На самом деле, использование соединения полиакриловой кислоты и эфира N-гидроксисукцинимида в медицине - идея не новая. Полиакриловая кислота - мощный абсорбент, нашедший применение, в т.ч. в производстве подгузников, но на ее основе также разрабатывают, например, пластыри, прилипающие к мокрой коже. Вода препятствует межмолекулярным взаимодействиям, но некоторые водные организмы, включая моллюсков, используют естественный механизм удаления ее молекул с влажных поверхностей, позволяющий прикрепляться к ним. Тот же принцип лег в основу пластыря, одновременно впитывающего воду и образующего межмолекулярные связи с поверхностью тканей, что способствует большей адгезии. Но, несмотря на перспективы данного соединения для наружного применения, польза его вдыхания крайне сомнительна. Во-первых, даже если предположить, что КИ на людях подтвердят оптимистичные результаты, полученные на животных (что отнюдь не гарантировано), время действия SHIELD слишком непродолжительно. Уже через 8 часов способность к блокированию вируса снижается почти до 50% - это значит, что для более-менее устойчивого эффекта его нужно вдыхать каждые 4 часа. Во-вторых, SHIELD бессилен в качестве постконтактной профилактики: если вирус уже проник в организм, то его не остановит более плотная слизь в легких.
Несмотря на это, авторы полны амбиций и готовятся представить свою разработку FDA в качестве профилактического средства против COVID-19 и других респираторных заболеваний (ее также тестировали против вируса гриппа H1N1 и пневмонии). Но команда не планирует останавливаться только на этом: они собираются модифицировать следующие поколения SHIELD, добавив к нему противовирусные препараты. По мнению авторов, это также сделает его эффективным и после заражения. Эта разработка представляет собой серьезный коммерческий задел на следующую пандемию: авторы, уже имеющие связи с big pharma и опыт вывода препаратов на рынок, планируют с ее помощью закрыть “пробелы в защите”. Так, по их замыслу, она может использоваться одновременно с масками или там, где они не применяются: во время еды, плавания в бассейне или для маленьких детей, не желающих носить маски. “Подготовка телеги зимой” на практике оказывается вполне оправданной. Точно также, как в случае ремдесивира, который был изначально разработан против гепатита С, а потом тестировался против Эболы и SARS, прежде чем обрести признание в качестве препарата от COVID-19, когда человечеству понадобится новое чудодейственное противовирусное, чтобы, “в сочетании с маской и вакцинацией” “обеспечить эффективную и дополнительную защиту” - разработчики будут уже готовы.
ИСТОРИЯ, ЛЕДЕНЯЩАЯ КРОВЬ
Череда нарушений в мексиканском штате Дуранго привела к рукотворной эпидемии менингита, которая явно войдет в учебники.
В обычной ситуации крайне редкой разновидностью менингита, вызванного грибком fusarium solani, заболело 79 человек, 35 из которых умерли. Грибковый менингит - сравнительная редкость, здоровые люди с неослабленным иммунитетом чаще всего заболевают им в результате занесения грибка при инъекции или травме, что сделало масштаб вспышки в Дуранго беспрецедентным. Это привлекло внимание ВОЗ и Панамериканской организации здравоохранения, что в свою очередь заставило расслабленную местную полицию реагировать с большим энтузиазмом, чем принято в Мексике.
Эпидемия началась 14 октября. Женщина, которой за месяц до этого сделали кесарево сечение, обратилась в больницу с сильными головными болями. Вскоре с подобными симптомами начали госпитализировать и других пациентов, которых объединяло одно обстоятельство: всем им незадолго до этого делали операцию (в основном, это были женщины, рожавшие с помощью кесарева) в одной из 4 частных клиник, где работал один и тот же анестезиолог - некий Омар N. Клиники частично работали “в тени”, а одна из них, у которой даже не было лицензии, по словам ее сотрудника, представляла собой “практически дом, приспособленный для приема больных”. Всех пациентов оперировали под одинаковым обезболивающим - неопиоидным анальгетиком бупивакаином.
В Мексике анестезиологи нередко носят препараты с собой, если в больницах отсутствуют собственные запасы. По данным прокуратуры, Омар “смешивал лекарства, предоставленные больницей, с другим подлежащим контролю препаратом, который был у него”. Предположительно, этим препаратом был морфин, несколько партий которого власти изъяли у него вместе с бупивакаином. Зачем он делал препарат из морфина и бипивакаина предположить тяжело, остается только домысливать, что это позволяло экономить на лекарствах. Загрязнение грибком самих препаратов было исключено: производители морфина и бупивакаина поставляют их медучреждениям по всей стране, в то время как менингит был выявлен только в Дуранго. Основных версий способа заражения было 2: повторное использование игл, которые не были должным образом простерилизованы, и нарушение условий хранения в сочетании с отсутствием нормальной вентиляции в одной из операционных.
Предпринятые усилия позволили сдержать распространение эпидемии. По данным CDC, при менингите лечение, начатое до появления первых симптомов, снижает вероятность летального исхода с 50% до менее чем 10%. После того, как было установлено, что виновником был анестезиолог, медицинские власти Дуранго выявил 1 800 человек, которые также были прооперированы при его участии с мая по октябрь 2022 г. Всем им незамедлительно назначили лечение.
7 владельцев и администраторов клиник объявили в национальный и международный розыск, а полиция закрыла и опечатала клиники. Поиски пока не увенчались успехом, но 7 февраля были арестованы 3 других фигуранта дела: сам анестезиолог, бывший директор Комиссии по защите от санитарных рисков (Coprised) штата Дуранго и еще один сотрудник комиссии, который непосредственно отвечал за контроль качества в этих больницах. Всем им предъявлены обвинения в убийстве и “ненадлежащем исполнении профессиональных и служебных обязанностей”. Заодно выяснилось, что директор Coprised даже не имел медицинского образования - необходимое условие для назначения на эту должность.
Эта короткая трагическая история удивительным образом вскрыла злоупотребления на всех уровнях: от доктора к государству, от анестезиолога и больниц, пренебрегающих базовой санитарией, к чиновникам, выдающим лицензии не соответствующим требованиям клиникам, и глав ведомств, кандидатуры которых не удовлетворяют формальным критериям назначения.
Чем то это напомнило историю с использованием промышленного препарата бария вместо медицинского в Санкт-Петербурге. С одной лишь разницей, у нас расследование остановилось на уровне закупщика больницы и не стало разбираться – может регулятор в чем-то не прав.
ПРЫГ-СКОК. FDA СОВЕРШИЛA ПАКСЛОВИДНЫЙ ОТСКОК
Хотя еще весной 2022 г. паксловид оказался под прицелом критики из-за ничтожной (если вообще существующей) эффективности и т.н. “паксловидного отскока” - при котором на первый взгляд вылечившийся человек вскоре снова начинает испытывать симптомы - его до сих пор продолжают продвигать в массы.
Разочарование в эффективности наступило после того, как в апреле Pfizer заявил, что паксловид оказался не способен предотвратить передачу COVID-19 между членами семьи, проживающими в одном доме. В июне последовала другая новость: фаза II/III КИ показала, что у людей без сопутствующих заболеваний не было разницы в исходе COVID-19 вне зависимости от того, принимали они паксловид или нет (тогда этот эффект попытались отнести к заслугам полной вакцинации). Несмотря на это, Pfizer, ссылаясь на результаты исследования на 2200 добровольцах, по-прежнему настаивал на том, что паксловид на 89% снижает вероятность госпитализации или смерти в группе пациентов высокого риска. Почему результаты КИ в отношении них куда более предсказуемы, мы рассказывали уже не раз - их проще ранжировать на более и менее здоровых.
Связь “отскока” с паксловидом стала очевидной в тот же период. Хотя официально зарегистрированных смертей от него нет (их относят на счет обычного COVID-19), зато есть свидетельства того, что его симптомы могут переноситься тяжелее - например, об этом говорил испытавший “отскок” на себе Фаучи.
В ноябре 2022 г. было опубликовано исследование на выборке из 170 добровольцев, из которых 127, заболев COVID-19, принимали паксловид, а 43 - плацебо. Повторное заболевание, подтвержденное тестами, наблюдалось у 18 человек в экспериментальной группе (14,2%) и у 4 (9,3%) в контрольной. Разница в наличии симптомов (вне зависимости от того, был тест положительным или отрицательным) была еще более очевидной: 18,9% в группе паксловида и только 7% среди принимавших плацебо. Также авторы отметили, что прием паксловида не повлиял на длительность ни симптомов, ни периода, когда COVID-19 выявлялся с помощью тестов. Зато это исследование (и некоторые другие, концентрировавшиеся только на частоте “отскока” без учета схемы лечения) внезапно стало аргументом для сторонников паксловида, заявивших, что повторное заболевание через короткий промежуток времени - свойство COVID-19 в целом.
При этом у паксловида продолжается мощная рекламная кампания усилиями чиновников от здравоохранения. Изначально FDA наложила множество ограничений на применение препарата - его можно принимать только взрослым, имеющим умеренные или средней тяжести симптомы и находящимся в группе риска (но не страдающим заболеваниями почек, печени и ВИЧ из-за токсичного ритонавира в составе). Последний также дает нежелательную реакцию в сочетании со множеством препаратов, которая, как пишет сам регулятор, “может привести к серьезным и жизнеугрожающим побочным эффектам”. Но надеяться на то, что среднестатистический пациент будет читать инструкцию дальше информации по дозировке, не только наивно - никто на это и не рассчитывает. В результате, продвижение паксловида работает по принципу “счастье для всех, и пусть никто не уйдет обиженным”.
В конце января 2023 г. Ашиш Джа, координатор Белого дома по реагированию на COVID-19, назвал “главной проблемой” то, что “многие люди, умирающие сегодня, не получали паксловид” - “экстраординарно эффективный препарат, предотвращающий госпитализацию, смерть и тяжелое заболевание”. Что насчет тех, кто его принимал, но все же умер, Джа так и не уточнил.
1 февраля FDA, поддерживающая Pfizer во всех начинаниях, пошла еще дальше, отменив ключевое требование - положительный тест на COVID-19. Теперь, если пациент подозревает, что находился в контакте с заразившимся, а позже почувствовал симптомы (которые легко спутать с гриппом или иным ОРВИ), он может начать принимать паксловид. Статистику проблем со здоровьем из-за многочисленных побочек, конечно, никто не ведет - в конце концов, пациентов о них предупреждали, а раз так, то ни к производителю, ни к регулятору не должно быть никаких претензий.
ЛЕКАРСТВА ПО ПОДПИСКЕ
Мы много говорили о тенденции американского рынка к наращиванию сверхнаценки на препараты с низкой себестоимости. Но там, где существует массовый спрос на дешевые лекарства, найдутся и те, кто готов его удовлетворить. Так, за последние годы начал развиваться рынок дженериков, предлагаемых с минимальной наценкой.
На днях Amazon презентовал новый проект в этой сфере - RxPass. Он подразумевает индивидуальную “подписку” на препараты из установленного списка стоимостью всего в $5 за месяц. На данный момент в списке 53 препарата, от антибиотиков (амоксициллин и доксициклин) до антидепрессантов (сертралин), нейролептиков (кветиапин) и гормонов (эстрадиол). Число препаратов из перечня, которые можно получать по подписке, судя по всему, ограничиваться не будет, но купить их можно только при наличии рецепта. Еще один бонус от сервиса - бесплатная доставка. Но воспользоваться новыми возможностями смогут не все. Пользователь должен иметь подписку на Amazon Prime, которая стоит $14,99 в месяц или $139 в год - что, если брать месячную подписку, сразу повышает стоимость препаратов в 4 раза. Пользователи Medicare и Medicaid исключаются из числа тех, кто может рассчитывать на RxPass, также как и жители 8 штатов. Но, даже с учетом этого, предложение весьма щедрое.
Для самого Amazon это, впрочем, далеко от благотворительности.
1️⃣ RxPass привлечет новых подписчиков Amazon Prime, которые будут совершать и другие покупки, чтобы оправдать стоимость подписки.
2️⃣ закупочная цена значительной части дженериков составляет около $1, и, поскольку маловероятно, что одному пациенту понадобится больше пары препаратов из списка, им удастся заработать на этой разнице.
3️⃣ благодаря цене и удобной доставке Amazon конкурирует с офлайн-аптеками, пытаясь вытеснить их с рынка.
4️⃣ Еще один, хотя и менее очевидный бонус - борьба с использованием учетной записи Prime несколькими пользователями, т.к. индивидуальные рецепты позволят установить их личность.
Снижение цен достигается за счет избавления от посредников - т.н. управляющих льготами аптек (pharmacy benefit management, PBM). Это компании, функция которых состоит в том, чтобы вести переговоры с производителями, аптеками и страховыми ради получения для последних скидки на препараты. На практике они, договариваясь с аптекой о скидке, часто сообщают страховщику завышенную стоимость и кладут разницу (“спред”) себе в карман. Например, если PBM договорился с аптекой о цене препарата в $15, а затем сообщил страховой компании, что он стоит $20, то его прибыль составит $5 - за единственный препарат на одного пациента. PBM - один из основных факторов роста цен на препараты, нередко их доля в стоимости достигает 30%, что обеспечивается за счет непрозрачности переговорного процесса
Amazon - отнюдь не первопроходец на этом рынке. Например, сеть супермаркетов Walmart уже несколько лет предлагает ряд препаратов по $4 за 30-дневный курс или $10 за 90-дневный (хотя некоторые препараты в льготном списке могут стоить дороже этой цены).
Еще один участник данного сегмента - миллиардер Марк Кьюбан, который в январе 2022 г. заявил о создании аптеки Cost Plus Drugs с максимально прозрачной политикой. К себестоимости производства препарата добавляется фиксированная наценка в 15%, а также $3 на оплату труда сотрудников аптеки и $5 за доставку. Проект имел ошеломительный успех: за прошедший год услугами Cost Plus Drugs воспользовались 1,7 млн человек, а перечень предлагаемых препаратов расширился со 100 до более чем 1000. Без сотрудничества с PBM, тем не менее, не обошлось. Хотя Cost Plus Drugs изначально планировали учредить собственный, в сентябре 2022 г. они объявили о коллаборации с Rightway, который утверждает, что не взимает спреды. Насколько это оправдается, и будет ли Cost Plus Drugs придерживаться заявленных принципов, мы еще увидим.
Но появление на американском рынке все большего числа компаний, готовых продавать препараты с минимальной наценкой, окажет благотворное влияние на отрасль - до сих пор корпорации, занимавшиеся бесконечным повышением цен, давления конкуренции не испытывали.
🪴В одних областях FDA продвигает препараты, невзирая на их риски (например, опиоидные анальгетики, которые были одобрены в 1990-х гг. для широкого применения практически без КИ), в других - ее меры оказываются на удивление консервативными. 26 января она объявила о том, что отвергает 3 общественных обращения с запросом разрешить БАДы на основе каннабидиола (CBD) и готова работать совместно с Конгрессом над ужесточением политики в отношении CBD.
Каннабидиол - один из каннабиноидов, содержащихся в марихуане, но, в отличие от ее основного действующего вещества - тетрагидроканнабинола (THC), обладает куда меньшими психоактивными свойствами. CBD имеет расслабляющий эффект и повышает настроение, а продвигающие его компании приписывают ему массу целительных свойств: от противовоспалительного и противосудорожного до обезболивающего и благотворно влияющего на кожу.
Несмотря на все усилия FDA взять его использование под контроль, это не более чем попытки загнать джинна в бутылку. Хотя на федеральном уровне использование марихуаны запрещено, 37 штатов уже разрешили его в медицинских целях, а 21 - в рекреационном. Кроме того, рынок БАДов в США практически не регулируется - на нем присутствует множество опасных веществ (так, 100% кофеин был запрещен только после нескольких смертей), и даже без разрешения FDA купить БАД на основе CBD можно вполне спокойно. В ноябре FDA выпустила индивидуальные предупреждения нескольким производителям, утверждая, что их CBD-содержащие продукты (жвачки, леденцы, печенье и т.д.) могут быть привлекательными для детей, но глобально поделать с отраслью ничего не смогла.
CBD проник даже в ветаптеки (пищевые добавки на его основе предлагаются в качестве успокоительного и противорвотного для кошек, собак и лошадей) и в рацион с/х животных, которым скармливают побочные продукты производства продуктов из конопли - и которые, в конечном итоге, оказываются на столе. Google объявил, что с января 2023 г. снимает запрет на рекламу CBD-содержащих препаратов.
Поскольку FDA не в состоянии справиться с ростом их популярности самостоятельно, помощь Конгресса - ее единственный шанс.
Традиционные приемы - давление авторитетом - тоже идут в ход. В недавнем пресс-релизе FDA заявлялось, что CBD “вызывает опасения по поводу безопасности, особенно при длительном использовании” и несет в себе “потенциальный вред для печени, возможный ущерб для мужской репродуктивной системы и взаимодействует с некоторыми лекарствами”. CBD действительно не настолько безвреден, как утверждают его производители: например, на конгрессе Европейского кардиологического общества в 2022 г. были представлены данные о том, что употребление разных каннабиноидов, в т.ч. CBD, на 74% повышает риск развития аритмии (хотя шансы все равно малы - 0,86% за полгода). Также описан случай, когда пациенту, принимавшему высокие дозы CBD-содержащего масла, потребовалась госпитализация из-за нарушения сердечного ритма, но, в целом, риски приема CBD действительно больше относятся к категории “потенциальных” и “возможных”.
Интересно другое: предупреждения FDA по поводу него звучат куда тревожнее, чем по поводу тех же опиоидов. Например, в отношении одобренного в 2020 г. опиоидного анальгетика олицеридина было сказано, что он имеет “благоприятный профиль безопасности”, “его безопасность и эффективность были установлены рандомизированным контролируемым исследованием”, а наиболее частые побочные эффекты - “тошнота, рвота, головокружение, головная боль и запор”. В этом
фаворитизме и кроется причина нападок на CBD и каннабис: они не только представляют собой конкурентов за аудиторию, но и все чаще рассматриваются в качестве более безопасного препарата, помогающего избавиться от опиоидной зависимости. Как всегда, за благими намерениями регуляторов оказывается чей-то расчетливый бизнес-план.
💻🧪💊“Самый ненавидимый человек на планете” Мартин Шкрели не успел выйти из тюрьмы, как снова попал в поле зрения американских регуляторов. В 2018 г. он был приговорен к 7 годам заключения за многочисленные мошенничества с патентами на фармпрепараты (например, его компания Turing Pharmaceuticals, выкупив лицензию на противопаразитарный препарат дараприм, подняла его цену с $17,5 до $750 за таблетку). В январе 2022 г. суд запретил Шкрели заниматься любой деятельностью, связанной с фармбизнесом, и назначил ему штрафу в размере $64,6 млн. И вот в мае 2022 г. Шкрели вышел из тюрьмы досрочно и спустя 2 месяца уже основал другую компанию - представляющую собой новый “сравнительно честный” способ отъема денег у населения под предлогом вложения в разработку препаратов.
Организация, получившая название Druglike, позиционируется как “программная платформа Web3 для поиска новых препаратов”, а “не фармацевтическая компания”. Шкрели утверждает, что, хотя нынешнее специализированное ПО доступно только крупным компаниям из-за огромной стоимости лицензий, с помощью Druglike “студенты из любого университета любой страны, стартапы и даже увлеченные любители получат одинаковую возможность создавать новые молекулы” и “изменить будущее разработки препаратов”. Идея базируется на одном из способов создания лекарств: если заранее известна цель - например, рецептор, белок или химическое соединение, играющие роль в развитии заболевания, то с помощью вычислений in silico можно подобрать молекулу, которая будет связываться с ними и препятствовать их действию. Например, этот метод широко использовался при создании моноклональных антител против COVID-19.
Несмотря на внешне логичную идею, это не более чем очередная попытка оживить собственную финансовую пирамиду Шкрели. Druglike предлагает использовать для вычислений распределенную сеть компьютеров. А пользователь, внесший свой вклад, может получить вознаграждение в криптовалюте, также созданной Шкрели - Martin Shkreli Inu. Этот подход, названный автором “новым”, на самом деле, применяется давно - например, Калифорнийский университет в Беркли использует его с начала 2000-х для решения различных научных задач, от расчета траектории пролетающих рядом с Землей небесных тел до поиска лекарства против малярии, а Gridcoin, аналогичный токен для поощрения, был запущен в 2013 г. Но MSI, как и всему проекту, вряд ли удастся продержаться так долго. Его максимальная цена вскоре после запуска составляла 0,0033 цента, но спустя всего месяц Шкрели продал MSI на $450 тыс. (заявив, что его аккаунт взломали), что вызвало обвал до 0,0004 цента, и с тех пор его цена только продолжала падать. На днях Федеральная торговая комиссия, которую не убедили заверения, что Druglike не фармкомпания, обратилась в суд, чтобы получить от Шкрели информацию о проекте.
Ну а если убрать из истории личность автора и его репутацию, то распределенные вычисления позволяют дополнительно снизить расходы на поиск молекул: если раньше проверка любых гипотез в лаборатории требовала специализированного оборудования и многих часов работы, то сейчас технологии позволили проводить это без особых затрат. Привлекать желающих поделиться ресурсами своего компьютера можно и вовсе бесплатно, под предлогом борьбы с болезнями ради блага человечества, что отнюдь не означает снижение конечной стоимости препарата.
Еще одна форма подобных компаний - децентрализованные автономные организации (DAO), также имеющие собственные токены, которые пользователи могут приобрести или заработать, участвуя в обработке данных. При этом они становятся членами DAO, имеющими право голоса в отношении проектов, на которые стоит направлять средства, и возможность пользоваться созданными с их помощью разработками. Например, в сентябре 2022 г. Pfizer вложил $500 тыс. в покупку токенов VitaDAO, компании, вкладывающейся в создание препаратов против старения. По сходному принципу работают и другие компании, например, Vibe Bio, собирающая деньги на разработку терапии против редких заболеваний.
🇬🇧🏥🧑⚕️🙅В Великобритании продолжаются забастовки медсестер и фельдшеров, требующих повышения оплаты труда. Забастовки, которые начались в декабре, уже продлены на февраль-март. Нон-стопом идут митинги, собирающие более 100 тыс. человек. Это стало ответом на падение реальных доходов медперсонала за последние 10 лет при растущей стоимости продуктов, электроэнергии и арендной платы. Требование протестующих - повышение зарплаты на 19% - на 5% выше инфляции. Пока что добиться удалось немногого: единственным предложением, которое они получили, стало увеличение зарплаты на 7,5% от правительства Шотландии, принятое только частью профсоюзов, в то время как остальные сочли это недостаточным.
Глобальная причина нынешних проблем NHS в том, что она была рассчитана на использование более дешевой иностранной рабочей силы и широкое использование аутсорсинговых механизмов, когда значительная часть медперсонала английских больниц формально является не сотрудниками сферы здравоохранения, то есть фактически госслужащими со всеми вытекающими последствиями и обязательствами, а работниками частных компаний - поставщиков. Наем местной медсестры в больницу обходился NHS в £30-40 тыс., иностранный сотрудник аутсорсинговой конторы стоит £15 тыс.: схема, казавшаяся правительству не только удобной, но и вечной.
Помимо всего прочего, это позволило сократить число студентов и повысить плату за обучение - независимо от привлекательности медицинских специальностей для британской молодежи, иммигранты заполнят этот пробел. Система фактически рухнула с началом пандемии, когда иностранцы начали массово увольняться и уезжать на родину, оставив Британию с дефицитом медработников - что увеличило для оставшихся нагрузку, но не зарплаты. За 2022 г. из NHS уволилось 25 тыс. медсестер, при том, что только в одной Англии к лету насчитывалось 47 тыс. незаполненных вакансий.
У врачей, профсоюз которых поддерживает медсестер, также мало стимулов оставаться: Британская медицинская ассоциация провела опрос среди 4 тыс. ординаторов и выяснила, что 79% молодых врачей думает покинуть NHS, 40% планируют сделать это, как только найдут другую работу, а 33% собираются переехать в другую страну.
Заложниками госполитики в сфере здравоохранения как обычно, стали пациенты: в некоторых больницах время ожидания в приемном покое увеличилось до 4 суток (вместо максимума 4 часов). По данным профсоюза работников скорой помощи, это становится причиной смерти 300-500 человек в неделю. Но на врачей недовольство не распространяется: забастовки поддерживают 68% населения.
Правительство не видит в этом проблемы и не собирается идти на поводу у протестующих. Министр здравоохранения Стив Баркли предложил увеличить зарплату медработникам на 2%, “чтобы не разгонять инфляцию”. После первых митингов в декабре премьер-министр Великобритании Риши Сунак заявил, что “опечален и разочарован” забастовками, но 4% - его последнее предложение.
Глава Консервативной партии Назим Захави обвинил протестующих в “пособничестве Путину”, который “был бы рад видеть британское общество разделенным, а инфляцию в стране - растущей”. Инфляция же, в свою очередь, вызовет рост цен на товары, а это ударит по “самым уязвимым”. Министр иммиграции Роберт Дженрик назвал митинги “вредительством”, а возможные уступки профсоюзам - “худшим, что мы можем сделать”.
Между тем, общий финансовый ущерб от проходящих забастовок (включая медиков и работников ж/д) превысил £6 млрд - средства, которые, как правительство начинает неохотно признавать, могли быть потрачены на увеличение зарплат.
В ответ "вредителям" власти делают ставку на законопроект, который фактически запрещает забастовки, предписывая определенному числу сотрудников оставаться на рабочих местах, и планируют привлечь в больницы военных, чтобы замещать ими рабочие места в период протестов. Этот план уже был опробован на пограничной службе, а правительство видимо не видит разницы между операционной сестрой и контролером на пасконтроле.
Разговоры про "новые волны" от "чудовищного штамма" Кракен🐙 и "ковидную катастрофу в Китае"🇨🇳 пытаются вернуть никем не отмененную, но забытую пандемию в фокус мировой повестки. По итогам 2,5 лет "борьбы с ковидом" подтвердилось все то, что говорили скептики с самого начала. Сегодня в научных журналах - ровно то, за что в 2020-м можно было вылететь с работы, а кое-где и сесть в тюрьму.
1️⃣ Политика "нулевого COVID-19" не работает ни в краткосрочной, ни в долговременной перспективе. Любые драконовские меры, от всеобщего ежедневного тестирования до локдауна в целом городе из-за выявления единственного бессимптомного, не приведут к подавлению инфекции. Даже если один из штаммов вымрет, новый будет снова занесен извне, как это произошло в Японии. Более того, когда меры будут сняты (что непременно произойдет, т.к. ни экономика, ни население не выдержат ограничений), заболеваемость только вырастет из-за сниженного взаперти иммунитета.
2️⃣ Примерно то же касается менее строгих мер, включая маски, социальное дистанцирование и обычное проветривание помещений. Вирусные частицы легко проникают сквозь ткань маски (если только это не часть костюма биозащиты), остаются в виде взвеси в воздухе часами, оседают на коже и любых других поверхностях и удаляются только профессиональной вентиляцией, которую может позволить себе не каждая больница, да и то в нескольких боксах. (Это не значит, что проветривать не надо, это значит, что нельзя доступными "простым смертным" санитарными мерами надеятся остановить вирус).
3️⃣ Цикл ослабление-усиление "самоизоляции" только способствует появлению и естественному отбору новых штаммов, демонстрирующих все большую контагиозность. "Парад штаммов" - это не следствие зловредности вируса, а иллюстрация теории эволюции. Политические решения помогают вирусу, стимулируя отбор наиболее агрессивных вариантов.
4️⃣ Вакцины оказались полностью несостоятельными в предотвращении распространения инфекции (что подтверждается производителями), но, благодаря тотальной цензуре, смогли сохранить флер высокоэффективной панацеи. Это в первую очередь относится к мРНК-вакцинам (скептицизм в отношении давно известных вакцин, вроде инактивированных и векторных, в СМИ просачивался чаще) и означает то, что их финансовый потенциал еще не исчерпан. Как следствие, в будущем мы еще не раз услышим о них как о “надежде человечества”.
5️⃣ Это же касается противовирусных. “Новейшие” разработки, обычно оказывавшиеся прямыми наследниками давно заброшенных препаратов против SARS и нацеленные, по словам создателей, на настолько консервативные участки РНК вируса, что их можно применять не только против всех штаммов COVID-19, но и прочих коронавирусов (чем еще оправдать такое заимствование), на практике терпели поражение один за другим. Публичное оправдание во всех случаях стандартно: вирус мутировал, поэтому препарат больше не работает. Ссылаться на неэффективность самих препаратов запрещал негласный консенсус: это бросило бы тень и на следующие чудо-средства еще до того, как разработчики успели на них заработать. Вместо этого публике внушали надежду на то, что новое лекарство, наконец, будет работать и против последних штаммов
6️⃣ К дешевым и не защищенным патентами историям (например, плазме крови выздоровевших) предъявлялись завышенные требования. Хотя такая плазма включает в себя все те же антитела - только не одно, а множество, нацеленных на разные сайты, вскоре ее легко признали неэффективной, а правительства переключились на закупку дорогостоящих мабов, каждый из которых демонстрировал ничуть не более убедительный эффект.
7️⃣ COVID-19 - действительно “тяжелое ОРВИ”. Большая тяжесть в течение первых волн была связана не с его спецификой, а с тем, что у населения не было сформированного иммунитета против него, а правительства усердствовали в реализации ухудшающих состояние систем общественного здравоохранения мер. Последний год окончательно доказал это, доказывать, внезапно, оказалось уже некому: уставшее от 2,5 лет ограничений и медиа-истерии общество предпочло забыть о COVID-19 и переключиться на другие, более актуальные темы.
СПРОС АЛЬЦГЕЙМЕРА
Спустя всего несколько дней после выхода отчета Конгресса по адуканумабу, он был снят с сайта проводившей расследование комиссии - и не зря. 6 января FDA в ускоренном порядке зарегистрировала новое моноклональное антитело против болезни Альцгеймера и снова от Biogen - леканемаб. Оно представляет собой практически точную копию адуканумаба, также, как и он, нацеливаясь на бета-амилоид, который вызывает образование бляшек в мозгу пациентов с БА, но в отличие от него, не имеет шлейфа сомнений в эффективности.
Исправив прежние промахи, разработчики и регуляторы наделали новых, вляпавшись в очередной скандал в логике прежних.
Biogen учел ошибку, сделав значительно более глубокие КИ, на этот раз показавшие эффективность, пусть и скромную. На примере ковидных препаратов мы уже много раз показывали, как можно добиться того, чтобы клон ранее неработавшего препарата вдруг обрел ее - достаточно распределить более тяжелых пациентов в группу плацебо и использовать определенные методики расчетов эффективности – от удобных лабораторных показателей (как это было с адуканумабом), до сложнооцениваемых показателей поведенческих (как в этом случае). В ходе фазы III на 1795 пациентов, спустя 18 месяцев прогрессирование по шкале оценки клинической деменции в среднем составило 1,21 в экспериментальной и 1,66 в контрольной группах, что означало замедление развития деменции на 27%. При этом процесс утраты когнитивных функций замедлился на 26%, а способности заниматься ежедневными делами - на 37%. FDA горячо приветствовала эти результаты: уже знакомый нам директор управления неврологии Билли Данн заявил, что леканемаб - терапия последнего поколения, которая всех неизбежно спасет.
Biogen по сравнению с предыдущим препаратом снизил и финансовые запросы: леканемаб будет стоить “всего” $26,5 тыс. в год, против первичной цены адуканумаба в $56 тыс. А FDA, наученная горьким опытом, на этот раз сузила круг пациентов, для которых рекомендуется терапия леканемабом и есть данные КИ, – пациенты с увеличинным уровнем бета-амилоида в крови.
Но чего разработчики не предусмотрели, так что уже вскоре в прессу начнут просачиваться сведения о смертях, данными о которых они манипулировали в ходе КИ. Наиболее частые побочные эффекты всех антител против бета-амилоида включают отек мозга, церебральные микрокровоизлияния и судороги. Осенью стало известно о 2 таких случаях, о которых Biogen был вынужден упомянуть в ноябре на конференции, посвященной болезни Альцгеймера. В декабре были опубликованы сведения о третьем подобном случае, который произошел еще в сентябре и о котором они умолчали, хотя причина смерти в отчете патолога прямо указана как ассоциированная с приемом препарата.
Вообще, регистрация препаратов этой группы отражает не столько победу науки над болезнью Альцгеймера, сколько огромный запрос стареющего населения Запада на препараты против старческих расстройств. Лечение болезни Альцгеймера представляет собой огромный и все время растущий рынок, на котором готовы дорого платить за мечту о продлении жизни - слишком заманчивый, чтобы от него отказываться, даже если фармкомпаниям нечего предложить кроме дорогостоящего плацебо.
Это породило множество претендентов: за леканемабом в очереди уже донанемаб от Eli Lilly и другие аналогичные антитела против бета-амилоида, и одновременно создало стимулы для формирования поощряющей мошенничество регуляторной инфраструктуры - от изменения критериев эффективности на не отражающие реальную пользу для пациента, но зато легко достижимые до отработки способов манипуляции данными КИ. Параллельно задействуются связи, позволяющие поддерживать чистоту репутации: доклады о расследовании не влекут за собой никаких последствий для должностных лиц FDA и быстро удаляются, а о смертях пациентов в ходе КИ становится известно не из отчетов, а от их родственников, ищущих справедливости. В этом отношении адуканумаб и другие, потерпевшие аналогичное поражение, вроде гантенерумаба от Roche, просто находятся в авангарде. Толи еще будет.
🎅🏥🎄🪦ЧЕРНЫЙ БРИТАНСКИЙ ПРАНК
Британская клиника Аскерн Медикал Практис в Йоркшире выступила в роли Гринча, укравшего Рождество.
23 декабря из клиники отправили всем зарегистрированным в хирургическом отделении пациентам (около 8 тыс. человек) смс-рассылку с текстом “диагноз - агрессивный рак легких с метастазами” и просьбой заполнить форму DS1500. Эта форма представляет собой отчет о состоянии пациента с неизлечимой болезнью, на основании которого правительство определяет, вправе ли он претендовать на пособие. Заполнять ее нужно только в том случае, если врачи ожидают, что пациенту осталось жить не более 6 месяцев.
Сообщение вызвало у получивших его весь спектр реакций: от недоверия (этот диагноз ставится на основании целого ряда обследований, включая биопсию легких, которую большинство прикрепленных к клинике за последние недели не проходило) до паники у тех, кто жил в ожидании диагноза. Получив смс, многие пытались дозвониться до хирургии, но безрезультатно. Тем, кто добрался до клиники самостоятельно, сообщили, что произошел сбой в системе.
Страшная новогодняя сказка вскоре закончилась, когда клиника направила всем пациентам новое смс: “Пожалуйста, примите наши искренние извинения за предыдущее сообщение. Оно было направлено по ошибке. Наше сообщение должно было гласить “Мы желаем вам веселого Рождества и счастливого Нового года”. Как заявил один из пациентов, “они перешли от “у вас рак легких” к “с Рождеством!” за час. Невероятно”. Другой назвал второе смс “не извинением, а каким-то высокомерным беспечным жестом”. Пациенты, которые были прикреплены к больнице десятилетиями, утверждают, что никогда раньше не получали от нее поздравлений с Рождеством, и первая же попытка обернулась фиаско. Судя по рейтингу клиники в Google (2,1 балла из 5), системные администраторы - отнюдь не единственные некомпетентные сотрудники, и та же проблема относится ко всем, от колл-центра и регистраторов до многих врачей. В это легко поверить, учитывая обезличенную практику оповещения об онкологическом заболевании по смс. Согласно современным стандартам, это не рекомендуется делать даже в телефонном разговоре, подобные новости должны сообщаться лично в приватной обстановке. Не говоря уже о том, что даже при неблагоприятном прогнозе задача врача - учитывать психологическое состояние пациента и ободрять его, а не настаивать на заполнении формы для неизлечимо больных сразу после сообщения о диагнозе.
Аскерн Медикал Практис и пресс-служба NHS отказались комментировать произошедшее, но клинику ожидают массовый отток пациентов (некоторые из которых уже заявили, что переводятся в другие медучреждения) и иски о компенсации морального вреда. Больница не только перепугала до смерти тысячи человек, но и, как заметила одна из пациенток, вполне могла по ошибке разослать всем сообщение, которое действительно предназначалось кому-то. Можно только представить состояние больного, получившего страшный диагноз, который вскоре был сначала опровергнут, а затем - снова подтвержден.
🇯🇵Продолжаем тему рекордов ковида в «хорошо справляющихся» странах. Многие, кто признает крах китайской стратегии, объясняют его тем, что в авторитарных странах «фальсифицируется статистика», вакцинируют «неэффективными вакцинами» и так далее по списку претензий от стран «правильных» к странам «неправильным».
Но Япония – очевидно «правильная», демократическая страна – пример не менее показательный, чем Китай, что распространение инфекции нельзя предотвратить, а можно только отсрочить. До 2022 г. с ее вариантом «полузеро»-стратегии она оставалась примером для подражания и по низкому числу заболевших, и по готовности вводить ограничения. Еще в середине декабря 2021 г., когда по всему миру бушевал омикрон, в Японии нашлось меньше 200 заболевших в день.
К лету 2022 г. уровень смертности в Японии оставался наименьшим среди всех развитых стран. В антиковидной политике упор делался на ограничение въезда: даже ослабление правил для деловых путешественников в 2021 г. продлилось всего 3 недели, а туристы не могли въехать в Японию с марта 2020 г. до июня 2022 г. Когда летом меры были ослаблены, приток туристов не слишком вырос из-за неадекватных требований: ношение маски почти 24/7 и передвижение по фиксированному маршруту в сопровождении местного гида.
Еще одно правило касалось максимального отделения болеющих COVID-19 от всех остальных. В Японии разделение больниц на обычные и ковидные, где соблюдались все протоколы безопасности, сохранялось гораздо дольше, чем в большинстве стран, что приводило к привычным эксцессам, когда люди больные острыми патологиями – в том числе травмами - не могли получить медпомощи вообще в связи с позитивным тестом.
Тем не менее бесконечно держать ограничения было невозможно. Японское правительство подошло к смягчению более аккуратно и адекватно вроде бы, чем в Китае. И что? И ничего. Летом, после открытия границ, заболеваемость быстро выросла до 260 тыс. заболевших в день (что было в 2,5 раза выше рекорда предшествующей зимы). В июле продолжительность самоизоляции для близких контактов сократили до 3 дней. Также впервые за 3 года проводились традиционные для Японии праздники и фестивали, хотя и без толп туристов. После размышлений о том, что делать с последовавшей за этим вспышкой заболеваемости, в начале осени власти приняли соломоново решение: перестать считать все случаи COVID-19, а учитывать только тяжелые и пациентов, находящихся в группе риска (пожилые, беременные и т.д.).
Как следствие, 80% заболевших в одночасье пропали из статистики. Отсюда, например, более высокая смертность при кажущейся ниже заболеваемости сейчас: данные учитывают только незначительную часть пациентов. Тогда же больным с незначительными симптомами позволили лечиться самостоятельно, не обращаясь к врачу, выходить в магазин за продуктами. В октябре из всех требований для туристов оставили только наличие отрицательного теста или свидетельства о вакцинации.
Но текущая – декабря 2022 - вспышка стала для Японии самой серьезной за всю пандемию: 28 декабря было зарегистрировано 438 смертей от COVID-19 - по сравнению с 7-дневным средним менее 300 в США (и 0 в Великобритании, которая не так давно заявила, что перестает публиковать данные), причем тренд все еще восходящий. Несмотря на это, правительство отказалось от ужесточения мер и планирует понизить статус угрозы COVID-19, который сейчас в группе II наравне с туберкулезом и дифтерией (уступая только таким заболеваниям как Эбола и бубонная чума) до группы V, где находится сезонный грипп. Ну и смягчение для иностранцев тоже идут. Так, хотя на протяжении пандемии к иностранцам относились как к распространителям инфекции даже на уровне властей, по мере открытия предприятий они резко сменили курс, приготовившись заманивать рабочую силу и студентов из других стран финансовой помощью и стажировками.
Запущенный месяц назад чат-бот ChatGPT от OpenAI (компании, основанной Илоном Маском в 2015 г.) произвел фурор среди интернет-пользователей. Часть из них предсказывает, что он изменит мир до неузнаваемости, лишив Google актуальности, а программистов и ученых - рабочих мест. Другие увидели в нем полезный инструмент для написания любых работ, включая научные статьи. Но прогнозы и тех, и других вряд ли оправдаются в обозримом будущем.
ChatGPT представляет собой языковую модель - нейросеть, которая оценивает вероятность той или иной последовательности слов и на основании этой оценки генерирует тексты. Его сильная сторона - достаточно связные, написанные на литературном языке (особенно английском, что позволяет использовать его для перевода) эссе. Но если сочинение уровня школьника или студента первых курсов на распространенную тему с его помощью получить можно, то дальше начинается хаос.
Почему же ученым пока не грозит лишиться работы?
▪️ ChatGPT генерирует множество ложной информации, и чем сложнее тема, тем больше ее будет. Она может принимать разные формы: фактические ошибки, поддельные цитаты, приписываемые реально существующему лицу, список литературы, где авторы могут быть известными экспертами, а статьи - фейковыми с битыми ссылками. Даже в том случае, когда ChatGPT позаимствовал информацию из реальной статьи, часть ее (как правило, большая) может быть искажена: числа изменены, добавлены “факты”, в ней не упомянутые, а вывод, сделанный ChatGPT, расходится с выводами авторов. Учитывая то, что стиль сгенерированных статей обычно весьма авторитетный, желающих проверить будет немного. Но у редакторов в ближайшие годы появится еще больше работы по верификации данных.
▪️Хотя ChatGPT - более продвинутая версия генераторов наукообразных текстов, чем существовавшие до этого, обычно связные фразы, подкрепленные достоверной информацией, располагаются в начале. После того, как бдительность читателя усыплена, начинаются пространные рассуждения “ни о чем” или поток некорректных данных.
▪️ChatGPT нередко пасует даже перед простыми задачами за пределами основных арифметических действий. Вопросы вроде “что тяжелее: килограмм железа или килограмм ваты?” ставят его в тупик.
▪️ Поскольку нейросеть не обладает собственным мышлением, за истину она принимает наиболее распространенное мнение в Интернете. На этом основании ChatGPT хорошо распознает, что считается верной, а что дезинформацией. Например, когда его попросили написать о вакцинах против COVID-19 “в стиле дезинформации”, он ответил, что исследование, “опубликованное в Журнале Американской медицинской ассоциации, показало, что вакцина против COVID-19 эффективна только для 2 из 100 человек”. Это демонстрирует сразу 2 его свойства: генерировать несуществующие ссылки (такой статьи, разумеется, нет) и определять, что такое “дезинформация”. Последнее легко можно использовать для того, чтобы распознавать и вычищать все, что считается таковой в данный момент.
▪️ ChatGPT ориентируется только в пределах уже существующих данных и не дает никакой новой информации. Это общая проблема большинства нейросетей, за редкими исключениями вроде AlphaFold от DeepMind, которая позволяет предсказывать 3D-структуру белков. Cбор и анализ даже доступных в Интернете данных из-за частых ошибок все равно придется проводить вручную.
Отсутствие представлений не только о научной, но и об общей этике - еще одна проблема бота. Например, на просьбу привести аргументы в пользу ядерной войны ChatGPT ответил, что она станет “новым началом, свободным от ошибок прошлого”, которое даст возможность процветать более успешным формам жизни. Кроме того, она может быть неминуемой, и человечество должно принять свою судьбу и готовиться к ней, вместо того, чтобы пытаться избежать ее. В другой раз, когда ChatGPT попросили определить, следует ли пытать человека, он ответил, что если этот человек из Северной Кореи, Сирии или Ирана, то да. Это свойство нейросети открывает двери для многих злоупотреблений, от поиска новых форм пропаганды до более пристального слежения за представителями определенных национальностей.
РЕВОЛЮЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ 2
Группа, ставшая прорывом в лечении заболеваний, связанных с чрезмерной активацией иммунного ответа – от аутоиммунных и онкологических заболеваний до – как мы видели в 2020 - ковида, - ингибиторы янус-киназ, которые врачи называют упрощенно «Янус-киназы».
Препараты блокируюТ сигнальный путь JAK-STAT - по нему клетка взаимодействует с внешней средой. Янус-киназы представляют собой внутриклеточные ферменты тирозинкиназы, имеющие 2 внешне схожих домена: один фосфорилирует (активирует) другие компоненты сигнального пути, а второй регулирует активность первого. Путь JAK-STAT задействуется, когда цитокины связываются с рецепторами на поверхности клетки: в ответ на это JAK-киназы фосфорилируют белки STAT, которые затем перемещаются в ядро клетки и запускают экспрессию определенных генов, необходимых в этот момент.
Янус-киназы делятся на 4 типа: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Открыты еще в начале 1990-х и получили скромное название “просто еще одна киназа” (“just another kinase”, отсюда JAK), т.к. на первый взгляд ничем не выделялись среди ферментов, но описаны как “янус-киназы” в честь двуликого бога из-за своего строения. Ключевая роль янус-киназ в регуляции многих процессов, включая иммунный ответ, стала очевидной вскоре после их открытия: поскольку их роль связана в т.ч. с регуляцией выработки цитокинов, их подавление влечет за собой иммунодефицит, в то время как повышенная активность приводит к аутоиммунным заболеваниям и развитию опухолей за счет неограниченного роста клеток.
Эти особенности сделали путь JAK-STAT подходящей мишенью в терапии большого числа заболеваний. Первый препарат группы, руксолитиниб, вышел на рынок только в 2011 г. За ним последовали другие, включая тофацитиниб и барицитиниб (одобренный в т.ч. при COVID-19).
В чем прелесть янус-киназ по сравнению с другими иммуносупрессорами? Базовыми "инновационными" препаратами для лечений этой группы заболеваний были и пока остаются моноклональные антитела – то есть белки. Они отличаются быстрым эффектом даже при сильном воспалении, но сами провоцируют выработку иммунного ответа - что при постоянном применении снижает их эффективность и даже, если случается анафилактическая реакция, делает их опасными для пациента. А Янус-киназы – это не белок, а небольшая молекула, не имеющая "иммунный потенциал".
Медицинское сообщество быстро оценило преимущества ингибиторов янус-киназ: в отличие от моноклональных антител, их было легко принимать, и они подходили для лечения пациентов, плохо отвечавших на терапию ингибиторами TNF. Многие врачи начали использовать их в качестве препаратов первой линии. Но проблемой JAK-ингибиторов 1 поколения стала их низкая селективность: янус-киназы схожи по строению не только между собой, но и с другими киназами (насчитывающими несколько сотен видов), и препарат неизбирательно блокирует многие из них. Это вызывает многочисленные побочные эффекты - FDA даже выпустила для тофацитиниба, барицитиниба и упадацитиниба предупреждение в “черной рамке” о том, что они увеличивают риск инфарктов, инсультов, тромбоза, а также онкологических заболеваний (хотя КИ показывают, что это увеличение небольшое).
Как следствие, в последние годы фармкомпании сосредоточились на разработке JAK-ингибиторов с большей селективностью. Так, Bristol Myers Squibb выпустила препарат 2-го поколения, деукравацитиниб, который в сентябре 2022 г. одобрен в США для лечения бляшечного псориаза и потенциально может использоваться против других аутоиммунных заболеваний. Разработчик утверждает, что он высокоселективно связывает TYK2, не влияя на остальные группы киназ. По результатам КИ ему удалось избежать черной рамки: хотя из-за снижения иммунитета у добровольцев развивались инфекции дыхательных путей (общая побочка для всей группы препаратов), число серьезных кардиоваскулярных осложнений и случаев рака не выше, чем при плацебо.
Ожидается, что в будущем JAK-ингибиторы будут мощнее (по данным BMS, деукравацитиниб сравнялся по эффективности с моноклональными антителами TNF-ингибиторами 1 поколения, но не превзошел 2-е), при меньших побочных эффектах.
💊🚫👂ОТКУДА У ТЕМЫ АНТИБИОТИКОВ УШИ
После постов про манипуляцию проблемой антибиотикорезистентности 🔼 уместно обсудить, а чего собственно "озабоченные регуляторы" с подачи фармкомпаний хотят достичь.
Прежде всего, увеличения прибыли от антибиотиков. Эта группа препаратов была придумана еще до торжества фармы в планетарном масштабе, а потому антибиотики – и вполне неплохо работающие – дешевы. И это как раз и планируется поменять в планетарном масштабе.
Что же придет на смену❓️ “Модель Netflix”, которую производители антибиотиков считают лучшим стимулом для разработки новых препаратов: при этом правительства должны платить крупную сумму за “подписку” на антибиотики и иные недорогие лекарства, а фармкомпании поставляют им столько препаратов, сколько необходимо. Сумма, заплаченная за подписку, всегда значительно выше стоимости препаратов - обществам предлагается поверить, что разница идет на “крайне дорогостоящую” разработку новых антибиотиков. В рамках модели не важно, использует ли пациент антибиотики, важно что он за них платит каждый месяц пожизненно пусть и не напрямую, а через государственные фонды.
Пока это остается мечтой, производители уже давно начали подтягивать цены на новые антибиотики к уровню, заданному препаратами других категорий. Многие из них входят в т.н. “резервный список антибиотиков” ВОЗ, названных ВОЗ “ценным и невозобновляемым ресурсом”. Но подобный ресурс по определению не может стоить мало: одобренный в США в 2018 г. омадациклин стоит около $1,5 тыс. за 6 таблеток, делафлоксацин можно купить за $1,5-2 тыс. за 20 таблеток, а комбинированный антибиотик Recarbrio от Merck - за более чем $7,5 тыс. за упаковку. В России зарегистрированы не все препараты, присутствующие на западных рынках, но цена на те, что есть, удивляет не меньше. Например, упаковка цефтаролина фосамила стоит около 30 тыс. рублей, некоторые, вроде оригинального тигециклина можно найти за 15 тыс. (впрочем, дженерик обойдется “всего” в 3,5 тыс.), а эравациклин одна из аптек предлагает за 800 тыс.
Цена одобренных в начале века препаратов и тех, что появились в середине 10-х, оказывается, различается в десятки раз, что отражает общую тенденцию удорожания лекарств всех групп. И "резистентность" тут не причем.
Переплачивая за новизну, пациент не может рассчитывать, что новый препарат окажется более эффективным, чем антибиотики предыдущих поколений. В ходе КИ отнюдь не проверяется превосходство новейшей разработки над уже присутствующими на рынке препаратами, достаточно доказать, что она просто не уступает более ранним. Так, эравациклин в ходе КИ сравнивали со старым и относительно дешевым меропенемом (350 рублей за 1 флакон) при лечении осложненных интраабдоминальных инфекций. В группе эравациклина конечной точки КИ достигли 90,8% пациентов, в то время как среди получавших меропенем - 91,2%. Хотя показатели выздоровления после приема нового антибиотика даже ниже, чем у запатентованного в 1983 г. меропенема, разница была сочтена статистически незначимой - а значит, эравациклин был признан не уступающим ему.
Делафлоксацин испытывали в сравнении с комбинацией ванкомицин/азтреонам (один из которых известен с 1950-х, другой с 1980-х), при этом ответа достигли 78,2% пациентов в группе делафлоксацина и 80,9% в группе ванкомицина/азтреонама.
Омадациклин сравнивали с моксифлоксацином, еще одним копеечным антибиотиком из 1980-х. Сравнение и здесь было не в пользу более нового: на лечение ответили 81,1% и 82,7% пациентов соответственно - показатели, которых все же хватило, чтобы зарегистрировать омадациклин.
Между тем, сама концепция антибиотикорезистентности подразумевает, что старые препараты теряют свою эффективность из-за устойчивости инфекции, что дает фармкомпаниям полный карт-бланш на вывод на рынок новых с назначением любых цен. Озвучивая эти опасения, регуляторы одновременно не требуют от организаторов КИ доказывать, что их препарат действительно способен преодолевать уже сформированную резистентность.
💊👋🚽🧻🤭Израильская компания Vibrant Gastro вывела на американский рынок новое причудливое изобретение - вибрирующие капсулы, предназначенные для лечения хронического запора. Они не содержат лекарственных препаратов, а их действие, по словам руководства компании, основано на стимуляции нейронов в кишечнике, что улучшает перистальтику. Но, вместе с несложным механизмом вибрации, разработчики продают потребителю еще и идею. Предполагается, что, продвигаясь по кишечнику, капсула позволяет синхронизировать ЖКТ с т.н. циркадными ритмами - “биологическими часами” организма. В основе концепции лежит предположение Vibrant Gastro о том, что именно нарушение синхронизации приводит к развитию запоров.
Регулировать циркадные ритмы компания предлагает с помощью ритмичной вибрации. После активации с помощью специального устройства, входящего в комплект, капсула в течение 2 часов вибрирует в режиме “3 секунды вибрации, 3 секунды перерыв”, затем отключается на 6 часов, после чего работает еще 2 часа. Проглатывать капсулу следует, запивая ее водой - Vibrant Gastro утверждает, что это не сложнее, чем принимать поливитамины, а по окончании лечебной процедуры она выводится из организма естественным путем.
Эффективность подобных мер, даже если не брать в расчет фантастику по поводу циркадных ритмов, отдельный вопрос. Последние данные по поводу фазы III КИ были опубликованы в январе. Исследования проводились на небольшой выборке из 312 добровольцев, 78 из них получали минимум 32 капсулы в неделю (т.е. 4-5 капсул в день) на протяжении 2 месяцев, и это составляло >80% от всего назначенного им лечения. В этой группе у 44,4% получавших Vibrant System число опорожнений кишечника выросло на 1 в неделю против 26,5% у принимавших плацебо, а на 2 - у 26,5% в группе Vibrant System против 13,7% плацебо. Вторая группа (234 добровольца) получала менее 32 капсул в неделю, что составляло <80% от назначенного лечения. В экспериментальной группе число дефекаций увеличилось на 1 у 26,1% пациентов, в контрольной - у 6,2%, а на 2 - у 13,4% и 3,1% соответственно. Назвать этот эксперимент чистым нельзя никак: во-первых, пациенты получали дополнительное лечение, что не позволяет оценить эффект от самих вибрирующих капсул, во-вторых, они принимали гораздо больше капсул, чем рекомендованные 5 в неделю. Оценка эффективности в сравнении с другими слабительнымитакже не производилась. Несмотря на это, в августе 2022 г. FDA одобрила Vibrant System для лечения пациентов с идиопатическим запором - хотя продажи компания начинает только сейчас.
Финансовая сторона дела обнадеживает разработчиков гораздо больше, чем результаты КИ. Хотя, в сравнении с современными биотехнологическими препаратами, производство которых требует квалификации и дорогого оборудования, вибрирующие капсулы устроены весьма просто, в идею было вложено немало средств. Так, стартап еще в предыдущие годы собрал по крайней мере $15 млн и надеется, что после выхода Vibrant System на рынок получит в разы больше. Бизнес-модель основана на массовом охвате населения при сравнительно небольшой цене - $89 за месячный курс. По оценке Vibrant Gastro, в США хроническими запорами страдает более 35 млн человек и многие из них предпочли бы отказаться от приема лекарств. Основной аргумент за - минимальные побочки: например, диарея, частый спутник приема слабительных, наблюдалась только у 1,2% добровольцев. Компания рассчитывает привлечь на свою сторону страховые, которые будут покрывать часть суммы. В случае, если им это удастся, цену можно будет повышать почти бесконечно. Проблемой широкого распространения остается то, что назначать Vibrant System должны врачи - и не всех из них легко убедить в рациональности лечения запоров с помощью циркадных ритмов. Это ограничение компании обойти не удастся: безобидный, на первый взгляд, прибор при наличии предрасположенности может вызвать много неприятных последствий, от кишечной непроходимости до прободения, а назначать его при многих заболеваниях, например, воспалениях кишечника или гастропарезе, просто нельзя.
🍄💊ВПЕРЕД В ПСИХОДЕЛИЧЕСКИЙ РАЙ!
В то время, как национальная особенность США заключается в применении опиоидов даже при незначительной боли, в России лечили любую сердечно-сосудистую проблему фенобарбиталом в виде валокордина и корвалола и транквилизаторами в виде феназепама, а в Азии широко распространен эфедрин от кашля, Австралия решила пойти собственным путем.
3 февраля Австралийская администрация лекарственных средств (TGA) объявила, что с июля психиатры смогут назначать метилендиоксиметамфетамин (MDMA, также известный как экстази) для лечения ПТСР и псилоцибин ("грибы") против депрессии. Регулятор заявил, что нашел их “сравнительно безопасными”, а доказательства их действия - “достаточными”. Сторонники инициативы считают, что в дальнейшем сфера применения препаратов может быть расширена до лечения ОКР, алкозависимости и расстройств пищевого поведения.
Заявленные свойства этих веществ самые чудодейственные. Достаточно принять единственную дозу псилоцибина, и он полностью вылечит австралийца от резистентной депрессии и избавит от необходимости подбирать и регулярно принимать антидепрессанты.
Исследования псилоцибина проводились компанией Compass Pathways на деньги частных инвесторов: усилия, которые были вознаграждены в 2020 г., когда Compass получил ряд патентов на его синтетическую форму. Содействие им оказывали Исследовательский институт Хеффтера и Институт Усона - организации, занимающиеся продвижением психоделиков. При такой мотивированной команде КИ, казалось, были обречены на успех, но что-то пошло не так. Результаты фазы IIb были опубликованы в NEJM в ноябре 2022 г. Организаторы распределили участников по 3 группам: 79 человек получили 25 мг псилоцибина, 75 - 10 мг и 79 - 1 мг (эта группа считалась контрольной), большинство из которых продемонстрировали значительное улучшение после введения препарата. Но уже через 3 недели существенный эффект сохранялся только у 33% принявших 25 мг, а через 12 недель - у 20%. Между тем, побочные эффекты наблюдались у 77% пациентов, а суицидальное поведение и склонность к самоповреждениям были зафиксированы во всех 3 группах. Подготовка к “первой в мире” фазе III КИ псилоцибина только ведется, что, как это сейчас принято, не помешало регулятору воспринять идею с энтузиазмом.
В отношении MDMA были проведены сразу 2 фазы III КИ, за обеими стоит Многопрофильная ассоциация психоделических исследований (MAPS), организовавшая все куда более профессионально. В первом случае в группе MDMA было 42 человека, в группе плацебо - 37, все они также проходили психотерапию. Спустя 18 недель 28 из 42 (67%) принимавших MDMA и 12 из 37 (32%) в группе плацебо перестали соответствовать диагностическим критериям ПТСР, а 14 (33%) и 2 (5%) в каждой из групп вошли в ремиссию. Безопасности MDMA могут позавидовать даже леденцы от боли в горле: все побочки и суицидальное поведение демонстрировали исключительно участники группы плацебо.
В январе 2023 г. MAPS сообщила, что результаты другой части фазы III полностью подтвердили итоги первой части.
Австралия - только первая ласточка: основная цель “психоделических фондов” – премиальный рынок США. Как заявляет MAPS, их цель - создать “мир, в котором у всех людей есть возможность исцеляться и расти с помощью психоделических препаратов и методов лечения”. В случае, если для кого-то стоимость терапии окажется непосильной, фонды готовы взять на себя спонсирование по крайней мере первых “курсов” (в случае, если пациенту слишком понравится лечение, остальное придется платить самому). Чем это отличается от подсадки на наркотики в школе или во дворе – энтузиасты не сообщают.
Впрочем, изначально MDMA использовался именно для целей психотерапии, после чего его употребление началось в рекреационных целях и вышло из-под контроля. Это и потребовало ужесточения антинаркотического законодательства, того самого, которое сейчас пытаются обратить вспять.
4 февраля в Nature опубликована статья, дающая еще один весомый повод усомниться в пользе вакцин против COVID-19. Ее авторы пришли к выводу, что нарушения функции тромбоцитов - тромбоцитопению (снижение содержания тромбоцитов в крови), тромбоз сосудов и коагуляцию (слипание тромбоцитов) - вызывает не сам вирус, а его спайк-белок.
Они выделили тромбоциты, полученные от здоровых доноров, и проанализировали их поведение в присутствии спайк-белка. Вывод - белок вызывает деформацию тромбоцитов, которая проявлялась даже при минимальной вирусной нагрузке, но становилась еще более выраженной при ее повышении. В норме дискообразные, тромбоциты приобретали удлиненную форму или вид кольца.
Исследование проливает свет и на стоящий за этим механизм: спайк-белок имеет в составе RBD-домена т.н. RGD-мотив - пептид из 3 аминокислот (L-аргинина, глицина и L-аспарагиновой кислоты), который распознается интегриновыми рецепторами на поверхности тромбоцита. Связывание спайк-белка с этими рецепторами приводит к активации клетки и вызывает ее аномальное поведение.
Человечество спасло только то, что сила связывания RGD-мотива SARS-CoV-2 с рецепторами более чем в 10 раз уступает таковой их естественных лигандов - авторы исследования объясняют этим тот факт, что тромбозы при заболевании COVID-19 все-таки сравнительно редки.
При чем здесь вакцина❓️ В качестве основного преимущества большинства из них (за исключением инактивированных) разработчики называли то, что они содержат не цельный вирус, а только его спайк-белок, который не в состоянии нанести пациенту какой-либо вред. Новое исследование развеивает этот миф, но еще до этого публиковалось множество (хотя и чрезвычайно осторожных) статей на тему связи вакцинации и тромбоза. Например, в феврале 2022 г. в Journal of Thrombosis and Thrombolysis вышла статья, в которой утверждалось, что, несмотря на “превосходный профиль безопасности мРНК-вакцин”, некоторые случаи венозной тромбоэмболии (VTE) все же происходят. Авторы описывают опыт одной больницы, в которую с мая по сентябрь 2021 г. попало 15 человек с VTE после вакцинации, 11 из них получили вакцину Pfizer и 4 - Moderna. 3 случая были осложнены ТЭЛА, 1 - тромбозом мозговых вен. Несмотря на это, авторы пришли к заключению, что, хотя “временная связь между тромбоэмболическими осложнениями и вакцинацией против COVID убедительно свидетельствует о корреляции, мРНК-вакцины считаются безопасными и должны по-прежнему использоваться”.
В октябре 2022 г. в BMJ было опубликовано еще одно исследование, где указывалось, что на 2,1 млн человек, вакцинированных Pfizer, было зафиксировано 520 случаев тромбоцитопении, а на 1,3 млн получивших вакцину от AstraZeneca - 862 случая. При этом расчет принимались только столкнувшиеся с этим после первой дозы, но вероятность проблем после второй, как минимум, не меньше. Авторы пришли к выводу, что вакцинация AstraZeneca повышает риск тромбоцитопении на 30%, а для вакцины Pfizer избыточный риск по сравнению со средним по популяции - 8,21 на 100 тыс. населения.
Выходов из этой ситуации у разработчиков вакцин немного. Если делать вакцину на основе не полного спайк-белка, а его части, которая не будет содержать RGD-мотив, а, следовательно, и повышать вероятность тромбозов, это снизит ее эффективность. Чем меньше поверхность белка, тем меньше различных антител к ней вырабатывается и тем ниже вероятность того, что они смогут связаться с антигеном. Другой возможный план - продвижение назальных вакцин, обладающих местным действием, но они пользуются небольшой популярностью, в т.ч. из-за частого применения живого вируса и токсичных адъювантов. Желающие решить эту проблему есть: например, исследовательская группа из Йельского университета уже провела доклинические испытания своей назальной мРНК вакцины, которая, как предполагается, будет лишена этих недостатков. Но, даже в случае успеха, им предстоит выход на перенасыщенный конкурентами рынок, а главное - их вакцина также содержат лишь часть спайк-белка.
😷🙊МАСКИ СБРОШЕНЫ! ОПЯТЬ...
Пока некоторые страны собираются отменить последние требования к обязательному ношению масок, в научной среде только начинаются попытки озвучивать их реальную бесполезность в предотвращении COVID-19.
30 января вышла очередная редакция кокрановского обзора “Physical interventions to interrupt or reduce the spread of respiratory viruses” (“Физические меры для предотвращения или снижения распространения респираторных вирусов”), на этот раз посвященная коронавирусу. Для нового обзора было выбрано 11 рандомизированных контролируемых исследований, сравнивавших заболеваемость среди тех, кто соблюдал меры, с заболеваемостью в группе, которая этого не делала. 6 из этих исследований относились к COVID-19, остальные - к иным гриппоподобным заболеваниям.
Исследователи пришли к следующим выводам:
▪️На примере 276 917 участников было показано, что ношение медицинских масок никак не предотвращает распространение вируса или предотвращает незначительно. Этот результат наблюдался и в выборке пациентов, у которых заболевание подозревалось на основании симптомов, и у тех, у кого оно подтверждено лабораторно.
Это не мешало правительствам требовать ношения 😷 в обязательном порядке: практически каждая страна устанавливала штрафы за отсутствие маски “на благо общества”. Например, в одном только Лондоне в период требований носить маску в транспорте было оштрафовано 3 996 человек. Хотя обычно штрафы не превышали €1 тыс., некоторым доставалось и больше: так, в Великобритании 28 декабря 2021 г. был остановлен мужчина, прикрывавший нос и рот воротником пальто вместо маски. Суд приговорил его к штрафу в £10 тыс., который ему удалось опротестовать только недавно - и то не в последнюю очередь благодаря снижению внимания к COVID-19.
▪️Авторы также проанализировали разницу в эффективности респираторов N95/P2 и обычных масок (выборка 8 407 человек). Если среди тех, кому ставили диагноз по симптомам, еще можно было заподозрить большую действенность респираторов, то, когда в расчет брали только лабораторно подтвержденные случаи, разницы между группами не было. Медиков в условиях больниц респираторы защищали не лучше.
Тем не менее, некоторые страны (например, Австрия и Италия) требовали ношения респираторов вместо обычных масок - за отсутствие которых людей штрафовали и высаживали из транспорта.
▪️Единственной мерой, показавшей хоть какой-то результат, стало мытье рук. На выборке 52 105 участников авторы продемонстрировали снижение заболеваемости среди тех, кто их мыл, по сравнению с теми, кто этого не делал, на 14%. На практике это означало сокращение числа заболевших с 380 на 1000 человек до 327. Но, как и в отношении предыдущих мер, стоило только исключить неподтвержденные случаи, как эффект практически сходил на нет.
Примечательно, что в предыдущих редакциях обзора, выходивших в 2007, 2009, 2010, 2011 и 2020 гг. (в которых не упоминался COVID-19, но рассматривались те же критерии) авторы последовательно приходили к тем же выводам: маски бесполезны, мытье рук не панацея против респираторных заболеваний. Несмотря на огромную базу данных, собранную уже к 2020 г., они были проигнорированы всеми, включая ВОЗ, в пользу девиза “маски спасают жизни” и напористой политики по их внедрению. В более ранних версиях также встречались и другие факты.
Например, одно из исследований, проведенное на сотрудниках японской компании, показало, что те, кто оставался дома из-за того, что живущие с ними родственники заболевали, сами заражались в 2,17 раза чаще, чем те, кто продолжал ходить на работу. В обзоре 2011 г. был сделан вывод, что респираторы не способствовали большей защите, а только “были более дорогими, неудобными и вызывали раздражение на коже”. Положительный эффект обработки рук антисептиками также был не установлен, а тестирование при въезде в страну способствовало лишь незначительной задержке в распространении вируса.
Несмотря на все эти данные, в ходе пандемии COVID-19 человечество предпочло отказаться от уже накопленного опыта, чтобы в очередной раз испытать на себе бесполезность мер.
В рубрику "как дурят нашего брата"
26 января Project Veritas – американская крайне правая группа активистов, специализирующаяся на "вскрытии подноготной" нелюбимых консерваторами политиков и бизнесов - подкинул общественности "ужасы фармы". Целью стал Pfizer, который так-то в дополнительных усилиях по дискредитации не нуждается. PV выпустили снятое скрытой камерой видео, на котором Джордон Триштон Уокер, предположительно директор R&D Pfizer по стратегическим операциям и научному планированию по мРНК, рассказывал журналистке PV "под прикрытием", что компания заставляет вирус мутировать в лаборатории, чтобы заранее узнавать о новых вариантах и заблаговременно создавать против них вакцину.
"Сенсационность" новости - Pfizer заражает обезьян вирусом и дает им заражать остальных сородичей, после чего отбирает наиболее контагиозные образцы и повторяет с ними весь процесс. Этот метод, называющийся направленной эволюцией, отличается от gain-of-function тем, что не используется редактирование генома и мутации носят случайный характер. И вот мужик "из Файзера" на голубом глазу задвинул эти мичуринские откровения 100-летней свежести, девушке "из тиндера", отвечая на вопрос: "чем ты занимаешься, милый?".
При всем скептическом отношении к Pfizer, история шита белыми нитками в целом и не соответствует тому, чем занимаются биологи в смысле создания новых вирусов вот прямо сейчас. "Направленная эволюция" в отличие от генетического инструментария не дает решить целый ряд проблем. Нельзя предугадать, какой вариант выживет и распространится в природе. Вероятность того, что эволюция пойдет тем же путем, что и в лаборатории, исчезающе мала. Кроме того, вирус мутирует постоянно, и большая часть появляющихся штаммов вымирает, так и не став доминирующими. Имитировать эволюцию на нескольких десятках животных невозможно, а лабораторные обезьяны слишком дороги и малочисленны для проведения масштабных опытов. Заражать обезьян повторно не выйдет из-за образующегося иммунитета. Ну и самый контагиозный штамм COVID-19 обезьян вовсе не обязательно будет таковым для людей.
Так что, изменить последовательность нуклеотидов в мРНК, если сама технология отработана, действительно очень просто и крайне (по сравнению с обезьянами) дешево, и нет никакого смысла устраивать глупые опыты на животных, когда любой постдок в среднего уровня лаборатории соберет тебе вирус под заказ.
Личность осведомителя вызывает массу вопросов: о его занятости в Pfizer известно только со слов Project Veritas. Впрочем, во втором видео, также опубликованном PV, Уокер (если, конечно, это его настоящая фамилия) утверждает, что “соврал”, потому что хотел произвести впечатление на свидании, “как все нормальные люди”.
Итак, мы имеем развесистую клюкву. Которая только отвлекает от понимания и изучения того, что на самом деле делают в лабораториях Pfizer. Зато за 4 дня пост был просмотрен 42,4 млн раз, а сенатор от Республиканской партии Марко Рубио написал Бурле письмо с требованием объяснить, как они собираются обеспечить безопасность человечества от выведенных ими вирусов.
Pfizer выпустил пресс-релиз с сообщением, что не занимается ни gain-of-function, ни направленной эволюцией - только модификацией дикого штамма, чтобы он экспрессировал спайк-белок уже известных вариантов. Вторая новость была не хуже: для проверки эффективности паксловида они также использовали сконструированный вирус “без известных мутаций с приобретением новых функций” и проводили эксперименты по отбору вируса по устойчивости in vitro в клетках, инкубированных с нирматрелвиром.
Несмотря на это чистосердечное признание, заявления, подобные выпущенным Project Veritas, скорее вредят. Вместо того, чтобы акцентировать внимание на верифицируемых данных из известного источника, они распространяют абсурдные обвинения, способные поразить мозги неграмотных людей, зато у людей образованных оставляют чувство недоумения. Это, в свою очередь, бросает тень на любые попытки вывести фарму на чистую воду. Ведь "все обвинения – это низкосортная конспирология, ориентированная на плохо образованные аудитории".
РАСШИФРУЙ МЕНЯ, ЕСЛИ СМОЖЕШЬ
В последние годы в научном сообществе, плененном идеей персонализированной медицины, начала приобретать популярность т.н. мультиомика.
Подход предполагает, что для каждого человека можно построить полную модель его биологических процессов, расшифровав полную картину “-омов”:
▪️генома (совокупности всех генов),
▪️протеома (совокупности всех белков),
▪️эпигенома (молекулярных меток, регулирующих транскрипцию генов),
▪️транскриптома (всех РНК),
▪️ микробиома (всех микроорганизмов в теле человека)
и т.д., а также их взаимодействий.
По мнению сторонников, мультиомика открывает неограниченные возможности: от выявления глубинной причины заболеваний, до предсказания болезней, которые только могут возникнуть в течение жизни. Но реализация идеи в этом виде еще долго останется научной фантастикой, а вот начать стричь лохов на этой теме можно уже сейчас.
Хотя о завершении расшифровки последнего крупного фрагмента генома человека было объявлено только в 2022 г., а проекты по описанию протеома, эпигенома, микробиома и прочих “омов” находятся на разных стадиях (в случае с эпигенезом и РНК – совсем зачаточных), мошенники стартаперы уже задумываются о коммерциализации этого дела.
19 января в Nature вышла статья, авторы которой утверждают, что 1/5 капли крови (10 мкл) будет достаточно, чтобы получить целостную картину протеинов, липидов, метаболитов, цитокинов и гормонов, а пробирку можно отправить по почте. Как видим, хотя глава Theranos Элизабет Холмс, обещавшая похожие чудо-анализаторы, осуждена, дело ее живеь под другим названием.
Если залезть в "эпохальную" статью, можно увидеть, что во взятых образцах крови выявлено всего 128 белков (из примерно 20 тыс. в организме), 1 416 метаболитов (из больше 220 тыс.) и 776 липидов (из 50 тыс. известных). Также тесты показали, что температура хранения (4, 25 и 37 °С) влияла на 6,3% белков, 26,6% метаболитов и 66,1% липидов, а продолжительность хранения (3-120 часов) - на 2,3% белков, 13,3% метаболитов и 19,3% липидов. Впрочем, предвосхищая критику авторы заявили, что “нестабильные молекулы могут быть либо исключены из анализа, либо количественно определены по уникальным продуктам разложения”.
Также ребята провели сравнение молекулярного профиля в микрообразцах крови, забранной по их методу и при обычном заборе крови из вены. Корреляция была сравнительно высокой только для 642 метаболитов и 616 липидов, в то время как для остальных она оказалась крайне низкой. Тесты на протеины либо не делали вообще, либо результаты оказались слишком неутешительными, чтобы их публиковать.
Разумеется, все это не имеет ничего общего с мультиомикой, какой ее представляют футурологи: она должна показывать хоть сколько нибудь валидный молекулярный профиль и – самое главное – модели биохимический взаимодействий. Делом будущего остается не только стабилизация молекул, но и "мощный ИИ", который планируют привлечь к обработке данных.
Но так как лох не мамонт и вымирать не собирается, с т.з. финансов идея оказывается слишком заманчивой, чтобы отложить ее в долгий ящик. Сейчас стоимость полного секвенирования генома упала до $600, и предоставлением этой бесполезной 99% граждан информации готовы заниматься все кому не лень, но если добавить в “пакет услуг” расшифровку еще нескольких “омов”, то даже с учетом удешевления технологий цена окажется заоблачной, а сама услуга "эксклюзивной".
Это открывает райские кущи для желающих заработать на гипермедикализации. Даже у абсолютно здорового человека многие показатели могут отличаться от нормы (о которой у ученых еще более-менее четкое представление в случае с десятками показателей, а тут счет пойдет на сотник). Ничего не помешает трактовать это либо как болезнь или предрасположенность к ней и задорого лечить “больного” от его индивидуальных особенностей.
Так что предполагаемый стартап уже вызвал огромный интерес у инвесторов. Которые надеются, что ребята не повторят ошибок сиделицы Холмс из Теранос.
🗓Очередное заседание вакцинного Консультативного комитета FDA (VRBPAC) назначено на 26 января, и в преддверии встречи все больше обостряются дискуссии по поводу действий FDA в ходе предыдущих.
В прошлый раз комитет собирался в июне 2022 г., когда 19 голосами против 2 проголосовал за одобрение специализированных бустеров против подвариантов омикрона BA.4 и BA.5 от Pfizer и Moderna. По мнению голосовавших против представленные данные не выдерживали критики даже по сниженным стандартам первых лет пандемии. Но, как выяснилось позже, FDA и Moderna еще и умолчали о некоторых неудобных фактах.
Оказалось, что выданное в августе 2022 г. FDA разрешение на использование бивалентной вакцины против BA.4 и BA.5,: было принято на основании доклинических испытаний мРНК-вакцины против подварианта омикрона B.1.1.529. Испытания проводились не в сравнении с плацебо, а с вакциной против “дикого” штамма COVID-19. Рандомизации и “ослепления” также не было: добровольцев распределяли в группы по усмотрению руководителей КИ, и пациенты знали, что им вводят. 435 участников получили вакцину mRNA-1273.214 против омикрона, еще 377 - “стандартную” mRNA-1273. Критерии были весьма лояльными: “не худшая” иммуногенность новой вакцины по сравнению со старой уже считалась успехом. В озвученных результатах ограничились констатацией того, что после новой вакцины титры антител выросли в 3,2 раза у перенесших COVID-19 и в 6,3 раза у тех, кто им не болел. НО❗️ Оказалось, что в группе новой вакцины заболело 11 человек (3,2%), в то время в группе старой - только 5 (1,9%). Из них симптоматическими были 5 (1,5%) и 1 (0,4%) случаев соответственно. Препринт результатов был размещен онлайн 25 июня, за 3 дня до заседания VRBPAC, и данные из него активно использовались при подготовке презентации Moderna за исключением сравнения заболеваемости.
После того, как об этом стало известно, регулятор столкнулся с волной критики со стороны членов Совета голосовавших "за". В FDA ответили, что сами получили препринт всего за день до заседания, а “FDA выносит на обсуждение только те данные, которые имела возможность предметно рассмотреть”. Все бы ничего, но, спустя 3 месяца, на заседании Консультативного комитета в сентябре 2022 г. они снова не были представлены, на этот раз из-за “множества ограничений, связанных с этими клиническими данными”. Представитель CDC добавил, что анализ заболеваемости был проведен с “исследовательской целью” и “не предназначался для оценки эффективности вакцины”.
Это новое слово в мировой науке – "эффективность вакцины не связана с тем, как она предотвращает болезнь" - вызвало очередную бурю негодования консультантов FDA, на этот раз вырвавшуюся в широкую прессу. Как заявил Пол Оффит, один из экспертов, это “поколебало его веру в то, как в агентстве принимаются решения”.
Тем не менее, следующая встреча будет проводиться не для того, чтобы провести работу над ошибками. FDA планирует обсудить стратегию в отношении следующих бустеров и реакции на новые варианты. Учитывая то, что Pfizer и Moderna до сих пор не представили никаких данных по вакцине против BA.4 и BA.5 (в отличие от предшествующих лет, когда “предварительные результаты” появлялись в течение нескольких недель после начала КИ), у них вряд ли есть обнадеживающие новости.
Единственная возможность для экспертов выразить протест - публично сложить с себя полномочия, как это сделали 3 из 11 членов комитета FDA из-за регистрации адуканумаба, о котором мы писали. Протест помог: это вызвало горячую дискуссию в медицинском сообществе, и адуканумаб, даже будучи одобренным, провалился в продажах. Но это имеет и обратную сторону: чем меньше принципиальных ученых в независимых комитетах, тем легче принимать решения, идущие вразрез с общественными интересами.
ЧТО ВСКРЫВАЮТ ФАЙЛЫ ТВИТТЕРА ПРО COVID-19
Купив Твиттер, Маска начал обнародовать внутренние документы, регламентирующие цензуру платформы и взаимодействие ее с властями. Публикации, названные Twitter Files, затрагивали разные темы, среди них - COVID-19. Очередная порция бумаг вышла вчера.
Что в них:
▪️подтвердилось, что компания активно использовала т.н. теневую блокировку, когда посты, идущие вразрез с официальной позицией санитарных регуляторов, скрывались из результатов поиска, не отображались среди самых обсуждаемых, или к ним отключались лайки и перепосты;
▪️ эти меры затронули всех инакомыслящих пользователей, включая авторитетных ученых, например, таких умеренеых, как Д.Бхаттачария, профессор медицины из Стэнфорда, эпидемиолог из Гарварда М.Куллдорфф (ограничения - для уязвимых групп, остальные могут получить естественный иммунитет, переболев).
❗️Но самое, на наш взгляд, интересное - то, как фарма давила не "научное", а социальное инакомыслие, пытаясь запретить обсуждать правомерность сверхприбылей на вакцинах и отмену патентов на них. И как госорганы т.н. "цивилизованных стран" помогали им в этом.
В конце 2020 г. BioNTech, при поддержке правительства Германии, связался с представителями Twitter, заявив, что планируется информационная кампания против производителей вакцин. Активисты якобы могут выкладывать множественные сообщения, содержащие дезинформацию, взламывать аккаунты, принадлежащие фармкомпаниям, и создавать фейковые. Сотрудники Twitter откликнулись на запрос, поручив команде модерации мониторить хэштеги кампании, такие как #PeoplesVaccine. При этом лоббистская группа BIO, в которую входят Pfizer и Moderna, полностью финансировала проект по модерации контента Twitter, связанного с COVID-19 примерно на 1,5 млн долларов.
Его целью были не только одиозные сообщения вроде “в вакцине содержатся микрочипы”, но и любая критика вакцины, монополии на ее производство или побочных эффектов💉. Они регулярно отсылали Twitter списки аккаунтов, которые нужно забанить и темы, на которые обратить внимание. Например, однажды в поле их зрения попала статья немецкой страховой компании, утверждавшей, что их статистика визитов к врачу из-за побочек вакцины не совпадает с правительственной, которая явно занижается.
Ключевой целью BIO, как и BioNTech, было исключение дискуссии по поводу отказа от патентов, защищающих антиковидные вакцины. Если бы планы правительств и НГО, выступавших за него, увенчались успехом, развивающиеся страны могли бы производить собственную вакцину по новым технологиям. Фармкомпании сделали все, чтобы не допустить этого. Так, BIO пыталась воздействовать на Байдена, убеждая его ввести санкции против любой страны, которая попытается создать вакцину-дженерик. Страны, выступавшие против отмены патентов (ЕС, Великобритания и Швейцария), смогли добиться сильного урезания преференций и возможностей для наладки собственного производства для бедных стран, но США, пытаясь в начале правления новой администрации вернуть утраченный авторитет в мире, неожиданно высказались за соглашение.
В результате летом 2022 г. был принят компромиссный вариант: развивающимся странам было позволено производить вакцину против COVID-19 без согласия правообладателя, пусть и с серьезными оговорками и по объемам, и по регулированию. Отрасль восприняла прецедент трагически. Еще одна американская лоббистская группа, действующая на деньги компаний PhRMA заявила, что ВТО, “вместо того, чтобы сосредоточиться на реальных проблемах, например, устранении узких мест в логистике или снижении пошлин”, одобрила отказ от патентов на вакцины, которые “не помогут защитить людей от вируса”. Это заявление широко продвигалось в Твиттере, хотя очевидно содержит в себе утверждения, явно "направленные на дискредитацию вакцины”.
То есть, если эмитент "антивакцинационных заявлений" - фармлоббиссты, цифровые платформы не только закрывают на это глаза, но и готовы их продвигать. Это говорит о том, что сотрудничество фармы и платформ в ковид далеко вышло за пределы верификации информации и защиты граждан от дезинформации.
Глеб Кузнецов о новой пугалке ВОЗ и что за ней стоит
/channel/glebsmith77/32
Любимый жанр – "как это делается ручками"
История крупнейшего совместного мошенничества регулятора и производителя из отчета Конгресса США об одобрении адуканумаба (торговое наименование Aduhelm) от Biogen, моноклонального антитела против бета-амилоида, образующего бляшки в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера. Данные о хоть какой-либо эффективности адуканумаба отсутствовали с первых дней КИ до нынешнего разрешенного применения, что не помешало FDA его зарегистрировать и продвинуть;
▪️ Фаза III КИ препарата началась в августе 2015 г., но в марте 2019 Biogen заявил, что прекращает ее на основании предварительных данных, что КИ “вряд ли достигнут целевых показателей”.
▪️Спустя 2 месяца глава R&D Biogen встретился с Билли Данном, директором управления неврологии (ON) FDA, на научной конференции и поделился с ним результатами. Тот, несмотря на отсутствие поводов для оптимизма, предложил организовать встречу между FDA и Biogen для обсуждения перспектив регистрации.
▪️ В ходе встречи представители решили создать рабочую группу для повторного анализа данных. Взаимодействие было активным: одних только задокументированных встреч, звонков и сообщений между FDA и Biogen насчитывалось 115. В июле 2020 г. заявка на одобрение адуканумаба была готова.
В ноябре 2020 г. Консультативный комитет FDA из независимых экспертов единогласно проголосовал против регистрации препарата, но FDA продолжила рассмотрение.
▪️В декабре 2020 г. НКО по защите прав потребителей Public Citizen запросила внутреннее расследование FDA по поводу правомерности столь тесного сотрудничества регулятора с разработчиком. Комиссия пришла к выводу: “нет доказательств, что взаимодействие со спонсором до подачи заявки было неуместным в данной ситуации”, но степень сотрудничества “превысила норму в некоторых отношениях”.
▪️По крайней мере часть представленных Biogen документов была подготовлена под руководством FDA, целые абзацы написаны ее сотрудниками. Но и это не помогло препарату, который доказано работал никак. Пришлось менять правила прямо под него.
▪️ Изначально планировалось, что заявка по адуканумабу будет рассматриваться по стандартной процедуре. В ноябре 2020 г. Данн заявил, что они не будут использовать уровень бета-амилоидов в крови в качестве "суррогатных точек" - биомаркера, который может служить заменой основных критериев эффективности лечения. Собственный гайдлайн FDA от 2018 г. гласил, что “нет надежных доказательств того, что любой наблюдаемый эффект лечения на [бета-амилоид как суррогатную конечную точку] может прогнозировать клиническую пользу”. Но в июне 2021 г., после получения негативных отзывов со стороны экспертных подразделений FDA, управление неврологии решило сделать именно это - одобрить препарат по ускоренной процедуре на основании уровня бета-амилоида, а заодно и внести изменения в ставший столь неудобным гайдлайн.
Эта шутка была повторена с регистрацией вакцин от ковида для детей – не важно, насколько вакцина препятствует распространению вируса или тяжести симптомов, главное, чтобы антител в крови больше было.
▪️Еще одно решение FDA, одобрить адуканумаб для всех пациентов с болезнью Альцгеймера, а не только для узкой группы, в отношении которой проводились КИ (болезнь на ранних стадиях с подтвержденной бета-амилоидной патологией), было встречено с сомнениями даже руководством Biogen, опасавшимся, что потеряет доверие, внушив пациентам “ложные надежды”. В результате они решили не настаивать на официальном сужении круга пациентов, а распространять информацию о том, что препарат предназначен только для лечения ранних стадий БА.
▪️ Несмотря на нулевую эффективность адуканумаба, Biogen возлагал на него значительные финансовые надежды, прогнозируя объем продаж на $18 млрд в год. Стоимость года лечения устанавливалась на уровне $56 тыс.
▪️ Что касается доказательств эффективности, их предоставление сильно отложено - до завершения постмаркетинговой фазы IV в 2029 г., когда производитель успеет получить прибыль, а внимание к препарату угаснет.
ПЛАЦЕБО-РОЖДЕСТВО
- Но, Санта... здесь же пусто?
- О, значит, ты в контрольной группе
ПОВТОРЕНЬЕ - МАТЬ...
🇨🇳Китай продолжает идти к финишу пандемии по граблям, по которым до него прошли все остальные державшиеся за ограничения страны.
После того, как правительство Китая в одночасье решило отказаться от политики “нулевого COVID-19”, страна оказалась перед масштабной волной омикрона, к которой оказалссь не готова. Пока ковидные изоляторы, которые возводили вплоть до последнего момента, стоят опустевшие, только в одном Пекине число больниц, принимающих пациентов с симптомами COVID-19, было увеличено с 94 до 303. Но если найти здание под больницу еще можно, то взять тысячи квалифицированных медработников из ниоткуда не под силу даже лояльным чиновникам: хотя на работу выходят все врачи и медсестры, включая пенсионеров и заболевших, пациенты все равно вынуждены стоять в многочасовых очередях. Многие организации, от ресторанов до заводов, не могут открыться, так как большинство сотрудников - на больничном. Полки аптек опустели, и те, у кого есть родственники за границей, просят их купить препараты и отправить по почте.
Государственные СМИ, ранее утверждавшие, что Китай не будет “лежать ниц” перед пандемией, как это делают другие страны, поменяли риторику. Теперь основными темами, за отсутствием более существенных хороших новостей, стали успокаивающие сообщения, что лекарств хватит на всех, и истории о добрососедской помощи - людях, которые возвращают неиспользованные препараты в аптеку, или фармацевтах, раздающих дефицитные лекарства нуждающимся. Противоречия здесь никого, кроме читателей, не смущают.
Одновременно власти, прежние заявления о “полной победе над ковидом” которых стали слишком явно расходиться с заболеваемостью, решили отказаться от сбора статистики. 14 декабря они объявили, что учет бессимптомных, которые раньше были поводом для закрытия целого микрорайона, больше вестись не будет. В качестве официальной причины была названа неполнота данных из-за отказа от обязательного тестирования. 25 декабря Национальная комиссия здравоохранения Китая, до этого на протяжении 3 лет ежедневно публиковавшая сведения о числе заболевших, и вовсе объявила, что прекращает это делать🙈. К тому моменту национальные данные (2-4 тыс. случаев в день по всех стране) уже катастрофически расходились с региональными: власти провинции Чжэцзян заявляли, что на ее территории каждый день выявляется более 1 млн заболевших, а другие провинции сообщали о нескольких сотнях тысяч случаев. Число смертей также скрывается: если, по официальным данным, 19 декабря в Китае умерло 2 человека, а 20-го смертей не было совсем, то в пекинские крематории уже на тот момент привозили более 200 тел в день (против 30-40 до пандемии). Причиной таких противоречий стало изменение критериев официальной статистики: теперь как умерших от COVID-19 учитывают только скончавшихся непосредственно от пневмонии и дыхательной недостаточности.
Еще одним обязательным пунктом в программе “жизни с COVID-19”, которую Китай, как талантливый ученик, освоил экстерном, стало открытие границ. С 8 января будут отменены требования карантина для въезжающих из-за границы: если раньше они должны были проводить 5 дней в изоляторе и 3 дня дома/в гостинице, сдавая многочисленные тесты, теперь будет достаточно 1 теста за 48 часов до вылета. Правда, двери, наконец открывшиеся, оказались заблокированы с обратной стороны: некоторые страны, включая Японию и Индию, вводят собственные ограничения для китайских туристов. Статус в Китае COVID-19, находящегося сейчас в группе наиболее опасных инфекционных заболеваний вместе с чумой и холерой, также будет понижен.
Китайская история в очередной раз показывает, что политические усилия не в состоянии повлиять на распространение инфекции, в отличие от экономического роста, на который пришелся основной удар. В итоге, единственное различие между странами, где правительства оказались ярыми приверженцами локдаунов, состоит в том, сколько их страна смогла удерживать ограничения - и как долго населению теперь придется расхлебывать последствия, пытаясь вернуться к прежнему уровню жизни.
БИОНТЕЙНЕРЫ
Пандемия превратила BioNTech из малоизвестного стартапа в транснациональную корпорацию, пытающуюся выйти далеко за пределы прежней сферы (чего стоит одно только спонсирование премии Оскар). Но и на вакцинном рынке еще есть простор для экспансии: поскольку в западных странах он уже поделен, а Азия делает ставку на собственные вакцины, линия фронта переместилась в Африку.
На днях BioNTech сообщил, что готов к поставке модульных заводов по производству мРНК-вакцины, и первый из них будет передан Руанде. Завод - из 2 модулей (получивших название “бионтейнеры”), каждый из которых представляет собой оборудованную “чистую комнату” - одну для производства мРНК, другую для ее смешивания с остальными компонентами (розливом и упаковкой при этом будут заниматься местные компании). Каждый модуль, в свою очередь, состоит из 6 контейнеров стандартного размера ISO - что позволит легко перевозить их в грузовике, на самолете или пароме. Модули оборудованы системой фильтрации воздуха, кондиционирования и рефрижераторами. BioNTech обещает, что каждый такой модульный завод сможет выпускать по 50 млн доз вакцины в год и в списке потенциальных вакцин не только COVID-19, но и, например, малярия и туберкулез.
Хотя на первый взгляд новость замечательная, ее, как и большинство других хороших новостей от фармы, стоит рассматривать с долей критики.
Идеальным для BioNTech вариантом стало бы производство вакцины на собственных заводах на Западе и поставка в Африку уже готового продукта по цене, в десятки раз превышающей его себестоимость. Но основным драйвером проекта “бионтейнеров” стала конкуренция с программой по обмену технологиями ВОЗ. После того, как компания из ЮАР Afrigen Biologics смогла на основе открытых данных воспроизвести мРНК-вакцину Moderna, пообещавшей, что не будет инициировать патентные споры, технология была передана ученым из нескольких десятков развивающихся стран. Тогда BioNTech пришлось сменить тактику и найти способ наводнить африканский рынок вакциной еще до того, как в мае 2023 г. будут начаты КИ их собственной. Первое время она будет дешевой и доступной - BioNTech обещает продажу по себестоимости. Национальные производители, которым нужно не только несколько лет на создание инфраструктуры, но и средства, чтобы ее окупить (которые будут заложены в стоимость вакцины), окажутся неконкурентоспособными автоматически. Хотя публично BioNTech обещает сотрудничество с программами по обмену (впрочем, без особых подробностей), на практике они оказались препятствием для монополистов. kENUP Foundation, фонд, который формально занимается поддержкой инновационных проектов, и, по совместительству, один из консультантов BioNTech, в 2021 г. направил правительству ЮАР письмо, в котором требовал “немедленно завершить” работу над проектом ВОЗ. Призыв, к счастью, так и не был услышан.
Другая проблема связана с качеством вакцины. Как и фасовка, контроль качества ложится на плечи местных учреждений, которые вряд ли смогут обязать производителя следовать строгим стандартам. Сотрудники BioNTech будут работать на модульных заводах только поначалу, после чего персонал начнут набирать из местных, и неизвестно, насколько тщательным будет их обучение. Также BioNTech, хотя и безуспешно, лоббировал новый порядок регулирования, при котором “бионтейнеры” должны были лицензироваться не местными регуляторами, а EMA - что, как предполагалось, должно было ускорить процедуру преквалификации ВОЗ. Если бы эта затея увенчалась успехом, африканские страны, несмотря на то, что вакцина производится на их территории для местного рынка, обязаны были бы принять модули в том виде, в котором они были поставлены. В итоге, функция по контролю была передана созданному в 2021 г. Африканскому агентству по лекарственным средствам.
Но это еще не означает, что планы BioNTech под угрозой: велика вероятность, что без перспектив на рынке и финансовой поддержки национальные компании свернут собственные проекты. А после этого можно будет снова начать поднимать цену до тех пор, пока она не окажется ограниченной только платежеспособностью покупателей.
РЕВОЛЮЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ 1. ГЛИФЛОЗИНЫ ПРОТИВ ДИАБЕТА
Посвятим эту неделю новым типам препаратов, входящих в терапевтическую моду на наших глазах. Начнем с глифлозинов, по мнению врачей, совершающих революцию в лечении диабета 2-го типа и сопутствующих ему сердечно-сосудистых и почечных осложнений.
Глифлозины представляют собой ингибиторы SGLT2 - белка, который экспрессируется в почках и захватывает и возвращает в кровоток молекулы глюкозы. Если его действие блокируется, глюкоза выводится из организма с мочой, что помогает регулировать ее концентрацию в крови, повышает чувствительность к инсулину, а также снижает вес и кровяное давление. (То есть потенциально магия глифлозинов не только на диабет распространяется, но и на ворох очень частых болезней и состояиний).
Первый предшественник современных глифлозинов, флоризин, был выделен из коры яблони еще в 1835 г. Изначально его пытались использовать в качестве жаропонижающего и терапии инфекционных заболеваний, в т.ч. малярии. В 1880-х выяснилось, что он способствует экскреции глюкозы с мочой, но вместо того, чтобы попробовать лечить ими диабет о группе забыли почти на 100 лет.
В XX в. был уточнен механизм действия: флоризин ингибирует белки SGLT2 (который задерживает 90% глюкозы) и SGLT1 (задерживает оставшиеся 10%). Последнее обстоятельство, а также нестабильность флоризина в ЖКТ, сделали его неприменимым в клинических целях. Ингибирование SGLT1 приводит к симптомам глюкозно-галактозной мальабсорбции (сильной диарее, ацидозу, т.е. повышению кислотности крови, и истощению) и потенциально может влиять на работу сердца, т.к. SGLT1 экспрессируется в его мышечной ткани. Хотя в конце XX века был создан глифлозин T-1095, более стабильный ингибитор SGLT1 и SGLT2, он так и не вышел на рынок.
Был необходим селективный ингибитор SGLT2, и в начале 2000-х гг. сразу несколько компаний объявили о его разработке. Первым был одобрен в 2012 г. (ЕС) дапаглифлозин, на следующий год - канаглифлозин, а затем - и другие препараты группы. Их способность ингибировать SGLT1 была в десятки и сотни раз ниже, чем в отношении SGLT2, что делало их более безопасными.
Клинические результаты впечатляют. Сравнительные исследования канаглифлозина с ситаглиптином, другим противодиабетическим препаратом, стимулирующим выработку инсулина, показали, что канаглифлозин снизил уровень гликированного гемоглобина HbA1c на 1,03%, ситаглиптин - 0,66%, а число пациентов, достигших HbA1c <7%, в первой группе (48%) было выше, чем во второй (35%). В группе канаглифлозина вес в среднем снизился на 2,3 кг, в контрольной - вырос на 0,1 кг. Другое исследование показало, что у пациентов с диабетом 2 типа и альбуминурической стадией хронической болезни почек (ХБП) канаглифлозин, по сравнению с плацебо, на 30% снижает риск терминальной стадии ХБП, удвоения уровня креатинина либо смерти от почечной или сердечной недостаточности. Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта и инсульта в группе глифлозинов был так же почти в два раза меньше, чем в контрольной.
В дополнение к клиническим преимуществам, глифлозины обладают сравнительно высоким профилем безопасности, отсутствие побочек отличает только "фуфломицины". Основные проблемы ингибиторов SGLT2 - продолжение их достоинств: т.к. они выводят глюкозу с мочой, она становится идеальной питательной средой для размножения микроорганизмов в почках и мочевом пузыре. Как следствие, основной побочный эффект глифлозинов - инфекции мочевыводящих путей, которые впрочем лечатся обычными антибиотиками. Кроме того, при выведении глюкозы организм старается восстановить энергетический баланс, для чего печень начинает активнее вырабатывать кетоновые тела, служащие источником энергии. Это повышает вероятность развития ацидоза. Тем не менее, на фоне их преимуществ в лечении диабета 2 типа - более успешного контроля уровня глюкозы, а также снижения риска сопутствующих заболеваний, - это малая плата за терапевтический эффект.